IPOGONADISMO CENTRALE E SINDROME DI KALLMANN

L’ Ipogonadismo Centrale (IC) è una condizione patologica causata da un’insufficiente stimolazione ipotalamo-ipofisaria di gonadi altrimenti normali. L’ipogonadismo centrale può essere congenito o acquisito e può essere secondario a lesioni della regione ipotalamo-ipofisaria. L’ipogonadismo centrale può essere isolato o associato ad altri difetti di secrezione ipofisaria (1). L’ipogonadismo centrale isolato (ICI) è una malattia rara con un’incidenza pari a 1:8,000 maschi e 1:40,000 femmine. L’ipogonadismo centrale isolato può essere associato a un senso dell’olfatto conservato oppure ridotto/assente, identificando, rispettivamente, l’ipogonadismo centrale isolato normosmico (nICI) o la cosiddetta sindrome di Kallmann (SK). Benchè la patogenesi di ipogonadismo centrale isolato sia ancora oggi in buona parte sconosciuta, diverse evidenze indicano una chiara e forte componente genetica alla sua base. Il primo gene che è stato identificato mappa sul cromosoma X ed è il gene KAL-1 (2-4) che codifica per una proteina di adesione neuronale denominata Anosmina. Tale proteina permette ai neuroni GnRH secernenti di aderire, a livello della loro comune sede embrionaria, ai neuroni olfattivi e, lungo di essi, migrare fino a raggiungere la loro sede ipotalamica definitiva. La presenza di mutazioni del gene KAL-1 comporta l’assente produzione di Anosmina o una sua profonda alterazione, causando un arresto della migrazione dei neuroni olfattivi e GnRH secernenti e il conseguente duplice difetto di ipogonadismo centrale e ipo/anosmia (prenota una visita otorinolaringoiatrica). Ben presto, però, si è visto che solo una minoranza di pazienti era portatore di questo difetto genetico e in particolare solo quei pazienti in cui vi era una trasmissione della malattia legata al cromosoma X, o X-linked. Pertanto la causa genetica di ipogonadismo centrale isolato rimaneva spesso ignota, tanto che è stata adottata la denominazione di ipogonadismo centrale isolato idiopatico. L’osservazione di casi familiari mostrava un’ereditarietà estremamente variabile, che può essere X-linked ma anche autosomica (legata cioè a geni che mappano su uno degli altri cromosomi non sessuali) dominante e recessiva, e una componente genetica estremamente variabile. Lo studio delle basi genetiche di ipogonadismo centrale isolato mediante studi di linkage si è da subito rivelata difficile poiché molti pedigree, a causa della ridotta fertilità dei pazienti non trattati, è di numero ridotto (5). Nell’ultima decade l’uso di modelli animali e cellulari, insieme a studi genetici specifici su casistiche di pazienti affetti ha permesso di evidenziare nuovi determinanti genetici alla basi di ipogonadismo centrale isolato (sia sindrome di Kallmann che ipogonadismo centrale isolato normosmico). Questi progressi si sono rivelati fondamentali nel delucidare la fisiopatologia dell’ ipogonadismo centrale isolato e anche nel rivelare la complessità della fisiologia dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi (HPG). Ad oggi sono noti diversi geni candidati alla base dell’ipogonadismo centrale isolato (Figura 1; (6)). Alcuni geni sono importanti per la corretta differenziazione embrionale dei neuroni GnRH-secernenti come la coppia recettore-ligando rappresentata da FGFR1-FGF8 (Fibroblast Growth Factor Receptor 1; Fibroblast Growth Factor 8), NELF (Nasal Embrionic LH releasing hormone Factor), HS6HST1 (Heparan Sulfate 6-O-Sulfotransferase 1) e WDR11 (WD repeat domain 11). Altri geni sono invece essenziali per la produzione dei segnali che permettono una corretta migrazione dei neuroni GnRH dalla loro iniziale sede embionale alla sede finale a livello ipotalamico, quali il gene KAL-1, il complesso ligando-recettore rappresentato da PROK2/PROKR2 (Prokineticin 2 e il suo recettore), il gene CHD7 (Chromodomain Helicase DNA binding protein 7) e il gene SEMA3A (Semaphorin 3°). Altri geni codificano invece per elementi di segnale a monte che contribuiscono all’attivazione del neurone GnRH secernente come la coppie ligando-recettore formate sia da TAC3/TACR3 (Tachykinin 3 e il suo recettore anche chiamati Neurokinin B, NKB, e Neurokinin 3 Receptor, NKR3) che da KISS1/KISS1R (Kisspeptin1 e il suo recettore, prima denominato GPR54). Infine altri geni candidati includono il gene stesso che codifica per GnRH (GnRH1e quello del suo recettore (GNRHR).
Come sopra menzionato ipogonadismo centrale isolato era stato classificato in due differenti entità nosologice, la Sindrome di Kallmann e l’ipogonadismo centrale isolato normosmico. Tuttavia, questa distinzione è stata recentemente messa in dubbio in quanto le due forme di ipogonadismo centrale isolato possono essere compresenti in differenti esponenti di un’unica famiglia. Questo dato supporta l’idea che in realtà si tratti non di due differenti entità nosologiche ma invece di differenti manifestazioni fenotipiche di uno stesso difetto genetico (7-12). Pertanto nella visione attuale l’ipogonadismo centrale isolato viene considerato una malattia genetica complessa con un’espressività e una penetranza variabili e con diversi modi di trasmissione ereditaria. Inoltre, così come per le malattie multifattoriali anche l’ipogonadismo centrale isolato potrebbe dipendere dall’influenza di fattori ambientali, che eventualmente esercitino effetti epigenetici sull’espressione genetica,  ma anche dal concomitante coinvolgimento di SNPs (Single Nucleotide Polymorphism, Polimorfismi nucleotidici singoli) o altri fattori genetici in due o più geni interattivi. Infatti la precedente visione di ipogonadismo centrale isolato quale malattia strettamente monogenica è stata ultimamente confutata dalla pubblicazione di casi in cui sono state descritte varianti patogenetiche rare in più di uno dei geni candidati noti. L’oligogenicità, che è frequente tanto quanto i difetti biallelici in un singolo gene, può in parte spiegare la variabilità fenotipica del deficit isolato di GnRH(13). Inoltre l’interazione tra geni e ambiente è supportata (I) dalla presenza di varianti genetiche rare tipiche dei deficit di GnRH in soggetti non affetti, suggerendo che queste varianti possano anche soggiacere a forme lievi di deficit di GnRH quando sono combinate a fattori ambientali, così come recentemente descritto in una serie di pazienti con amenorrea ipotalamica acquisita e varianti rare in eterozigosi in FGFR1, KAL-1, PROKR2 e GNRHR (14); (II) dall’occasionale insorgenza di ipogonadismo centrale isolato in età adulta dopo una regolare pubertà e una normale funzione riproduttiva (15;16); (III) dalla reversione di ipogonadismo centrale isolato in un sottogruppo di pazienti che presentano una secrezione di GnRH estremamente ritardata ma spontanea dopo l’interruzione di terapie steroidee anche dopo i 25 anni di età (17).

Quadro Clinico

Il quadro clinico deriva alla mancanza di ormoni sessuali con effetti differenti a seconda dell’epoca d’insorgenza e dell’entità del difetto di produzione (totale o parziale). I maschi presentano spesso un’androgenizzazione e una crescita difettiva in epoca peripuberale con proporzioni corporee di tipo eunucoide, benché già alla nascita possono essere presenti tratti quali un micropene (asta di dimensioni patologicamente ridotte) o criptorchidismo (mancata discesa dei testicoli in sede scrotale). Questi segni presenti alla nascita sono già indicativi di una alterata attivazione dell’asse HPG durante le sviluppo prenatale. Le femmine in genere presentano amenorrea primaria (mancata comparsa del primo ciclo mestruale spontaneo) e ritardo di crescita. Nelle forme ad insorgenza in epoca post-puberale e in età adulta prevarranno i deficit della sfera sessuale (calo della libido e, nel maschio, deficit erettivi), infertilità, osteoporosi, (per la cui diagnosi attualmente è possibile avvalersi di metodiche prive di radiazioni come la Densitometria Ossea REMS), astenia, depressione, facile affaticabilità, anemia e nella femmina amenorrea (prenota una visita ginecologica). Possono essere inoltre presenti difetti neurologici quali i difetti dell’olfatto (tipici della sindrome di Kallmann) (prenota una visita neurologica), dell’udito (sordità neurosensoriale) (prenota una visita otorinolaringoiatrica) o della visita (daltonismo) (prenota una visita oculistica), ma anche altri difetti non-neurologici (es difetti della linea mediana, quali labio- e/o palatoschisi o agenesia dentaria, o mancato/alterato sviluppo renale) che possono essere associati a specifici meccanismi di ereditarietà della patologia. Nel caso di deficit ipofisario multiplo, sia congenito che acquisito, saranno presenti anche segni e sintomi da carenza delle altre tropine ipofisarie (ipostaturismo nel bambino e deficit di GH nell’adulto, ipotiroidismo, iposurrenalismo) in maniera variabile secondo l’entità dei difetti (prenota una visita endocrinologica).

Diagnosi

La raccolta anamnestica e l’esame obiettivo sono la prima tappa fondamentale per identificare uno stato di ipogonadismo centrale isolato che andrà poi definito sulla base degli accertamenti ormonali e strumentali. La diagnosi precoce è estremamente importante in quanto permette di intraprendere un trattamento tempestivo che nelle forme congenite e pre-puberali può ridurre notevolmente i danni conseguenti all’ipogonadismo, tra cui la compromissione della fertilità.
Anamnesi
La raccolta della storia del paziente può evidenziare la presenza di anomalie dei genitali alla nascita, alterazioni dell’accrescimento o dello sviluppo puberale, riduzione della libido o della potenza sessuale, infertilità, alterazioni dell’umore o della forza, cefalea e/o alterazioni sensoriali (deficit olfattivi, visivi o uditivi). E’ sempre necessario indagare rispetto a pregressi traumi, malattie sistemiche acute o croniche, assunzione di farmaci o droghe, trattamenti chemio- o radioterapici.
Esame clinico
L’esame obiettivo deve essere completo con particolare attenzione alla valutazione dei caratteri sessuali secondari e dei genitali. Il rilievo di altezza, peso e rapporti tra segmento corporeo superiore e inferiore (SS/SI) e tra altezza e apertura delle braccia (Alt/span) sono dati importanti per valutare eventuali proporzioni eunucoidi (in caso di SS/SI<1 o Span >5cm rispetto all’Alt). Andrà esaminato il trofismo e la potenza muscolare, la distribuzione dell’adipe, la tonalità della voce. Un’attenta valutazione dello sviluppo dei genitali esterni, della ghiandola mammaria, dei testicoli (mediante confronto con orchidometro di Prader), dei peli corporei e pubici  permetterà di dare un punteggio dello sviluppo puberale secondo le tabelle di Tanner e Marshall (prenota una visita endocrinologica).
Esami ormonali basali
E’ sufficiente il dosaggio dei liveli di gonadotropine e degli ormoni sessuali per fare diagnosi di ipogonadismo centrale. Sarebbe utile eseguire il prelievo il mattino (tra le ore 7:00 e le ore 11:00) ed eventualmente in due prelievi separati per la variabilità ultradiana e circadiana. I valori vanno sempre rapportati ai valori di normalità per età e sesso e per fase del ciclo nel caso dei soggetti femminili. Bassi livelli di ormoni sessuali con livelli di gonadotropine inappropriatamente normali o bassi identificano la presenza di un ipogonadismo centrale. La presenza di ridotti livelli di una sola delle due gonadotropine (LH o FSH) con valori normali o elevati dell’altra possono suggerire un quadro di difetto di produzione e secrezione di una sola gonadotropina e andrà ulteriormente indagata da un punto vista dinamico. Uno dei problemi clinici maggiori è la diagnosi differenziale tra ipogonadismo ad insorgenza pre-puberale e la pubertà ritardata. Questa condizione è dovuta ad un ritardo nei tempi di attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi su base costituzionale e spesso familiare. Poichè l’asse ipotalamo-ipofisi è quiescente il livello basale di ormoni sessuali e delle gonadotopine nella pubertà ritardata è di tipo prepuberale e non diverso da quello dell’ipogonadismo centrale.
Nei soggetti maschili il dosaggio delle proteine di trasporto degli ormoni sessuali (SHBG, sex hormone binding globulin) insieme al valore dell’albumina sierica permette di eseguire uno specifico calcolo matematico, al fine di valutare la quota di testosterone biodisponibile.
Il dosaggio della PRL è utile per evidenziare ipogonadismo centrale da iperprolattinemia, mentre il dosaggio degli altri ormoni anteroipofisari è importante per escludere eventuali deficit ormonali multipli o ipersecrezione da adenomi ormono-secernenti.
Esami ormonali dinamici
La misurazione dei livelli di LH e FSH dopo stimolo con GnRH esogeno alla dose di 100 microgrammi endovena permette di valutare la riserva ipofisaria delle gonadotropine. In generale i livelli di LH presentano un incremento di circa 2-5 volte mentre quelli di FSH di circa 2 volte. Questo test non è però utile nella diagnosi differenziale tra pubertà ritardata e ipogonadismo centrale in quanto ancora una volta i dati ormonali possono essere sovrapposti. Il suo impiego può essere giustificato per la valutazione di quadri di deficit singolo delle gonadotropine, per evidenziare il mancato aumento della gonadotropina deficitaria in presenza di un normale aumento dell’altra gonadotropina. D’altro canto può essere utile nel discriminare tra un ipogonadismo centrale di origine ipofisaria o ipotalamica benché, anche in casi di deficit ipotalamico di lunga durata, la risposta ipofisaria può essere ridotta per scarsa capacità delle cellule gonadotrope di rispondere allo stimolo in acuto. In questi casi è più utile la stimolazione con GnRH dopo boli ripetuti con pompa ad infusione.
Esami complementari
Lo studio neuroradiologico (risonanza magnetica nucleare, RMN) dell’encefalo con particolare attenzione alla regione ipotalamo-ipofisaria è di fondamentale importanza nello studio di queste forme centrali di ipogonadismo e permette di rilevare anomalie alla base di alcune forme acquisite. D’altro canto, nell’ambito delle forme congenite, la RMN delle strutture olfattorie (bulbi, tratti e solchi) permette di confermare il sospetto diagnostico di sindrome di Kallmann, così come l’esecuzione di test olfattometrici. L’uso dell’ecotomografia è invece importante per valutare il volume gonadico nei soggetti prepuberi e per la valutazione delle logge renali nei casi di sindrome di Kallmann (prenota un’ecografia renale). Infine, è utile indirizzare i pazienti presso centri specializzati per l’esecuzione di specifiche analisi genetiche, al fine di identificare eventuali difetti a carico dei geni riportati in letteratura e fornire un adeguato counselling genetico.

Terapia

La terapia dell’ Ipogonadismo Centrale isolato è volta al ripristino di valori di ormoni sessuali il più possibile prossimi ai livelli fisiologici. Nelle forme in cui l’pogonadismo centrale è secondario ad altra condizione patologica e/o causale sarà necessario, qualora possibile, rimuovere tale causa. A differenza delle forme di ipogonadismo primitivo nel caso di ipogonadismo centrale è possibile eseguire terapie con gonadotropine al fine di indurre la spermatogenesi nel maschio e la follicologenesi nella femmina.
Va tuttavia tenuto presente che nelle forme di ipogonadismo centrale isolato congenito da deficit isolato di gonadotropine sono stati descritti casi di ripresa spontanea del funzionamento dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi con risoluzione del quadro di ipogonadismo (17). Questo suggerisce pertanto la necessità di rivalutare nel tempo questi pazienti, mediante sospensione della terapia per un tempo adeguato e nuovo testing ormonale basale (prenota una visita endocrinologica).

Ipogonadismo maschile

La terapia sostitutiva con androgeni deve essere impostasta in modo da ripristinare i livelli fisiologici di testosterone mediante preparati somministrabili per os, per via iniettiva o intradermica. Gli androgeni consentono di mantenere o indurre una normale virilizzazione, rapporti sessuali soddisfacenti e un trofismo osteomuscolare ottimale. La via di somministrazione per os è di più facile attuazione ma può indurre ittero colestatico (1-2% dei casi) e garantisce un assorbimento meno costante con conseguente minore efficacia terapeutica. Le somministrazioni intramuscolari, invece, presentano un’emivita talora molto elevata, come nel caso del testosterone undecanoato, così da poter ridurre il numero di somministrazioni nell’arco dell’anno; tuttavia, tali formulazioni presentano un profilo farmacocinetico con picchi di assorbimento elevati nelle prime fasi dopo l’iniezione accompagnati talora da nervosismo e irascibilità. Infine sono in commercio formulazioni di gel idroalcolico che permettono la diffusione diretta del testosterone attraverso lo strato corneo evitando il passaggio epatico; tali formulazioni, che richiedono un’applicazione giornaliera, presentano dei livelli sierici di testosterone più fisiologici e meno fluttuanti. Le dosi consigliate nell’adulto per le diverse formulazioni disponibili con le rispettive vie di somministrazione sono riportate in tabella 1. La terapia sostitutiva deve iniziare dopo i 14 anni per non incorrere in una precoce saldatura delle cartilagini di coniugazione con ridotta statura finale.
Le controindicazioni assolute alla terapia con androgeni sono rappresentate dal cancro della prostata, mentre è possibile attuarla, benchè con opportuni monitoraggi, nel caso dell’ipertrofia prostatica benigna (prenota un’ecografia prostatica). Dosi eccessive di androgeni possono causare ginecomastia, acne, ritenzione idrica con ipertensione arteriosa, priapismo, arresto della spermatogenesi. Al fine di ripristinare o indurre una corretta spermatogenesi, oltre al normale clima androgenico, come già anticipato in precedenza, si possono utilizzare 2000 IU di hCG intramuscolo in associazione a 75 IU di FSH 3 volte alla settimana per 4-12 mesi. Tale approccio terapeutico è anche indicato in età puberale per indurre una maturazione testicolare adeguata in termini volumetrici evitando problemi di tipo psicologico al giovane paziente e favorendogli una successiva fertilità nel momento in cui la desideri.

Ipogonadismo femminile

Come nell’ipogonadismo maschile lo scopo della terapia sarà quello di ripristinare i livelli fisiologici di estrogeni. La terapia di scelta in caso non vi sia desiderio di gravidanza è quella sostitutiva con estroprogestinici per os. In caso di desiderio di prole si potrà ricorrere a stimolazione ovarica con FSH/LH ricombinanti umani o con stimolazione pulsatile con GnRH, da eseguirsi presso centro specializzati, monitorando la maturazione follicolare attraverso l’ecotomografia (prenota un’ecografia pelvica). E’ assolutamente controindicato somministrare estrogeni in presenza di carcinoma mammario o endometriale, di iperplasia endometriale, di miomi o fibromiomi uterini, di gravi epatopatie o malattie tromboemboliche in atto, di endometriosi, di sanguinamenti vaginali non investigati. E’ invece una controindicazione relativa all’uso di estrogeni il riscontro di displasia mammaria, ipertensione, obesità, tabagismo.

Dott. Bonomi Marco

Bibliografia

1. Cadman SM, Kim SH, Hu Y, Gonzalez-Martinez D, Bouloux PM. Molecular pathogenesis of Kallmann’s syndrome. Horm Res 2007; 67(5):231-242.
2. Franco B, Guioli S, Pragliola A et al. A gene deleted in Kallmann’s syndrome shares homology with neural cell adhesion and axonal path-finding molecules. Nature 1991; 353(6344):529-536.
3. Legouis R, Hardelin JP, Levilliers J et al. The candidate gene for the X-linked Kallmann syndrome encodes a protein related to adhesion molecules. Cell 1991; 67(2):423-435.
4. Hardelin JP, Levilliers J, del C, I et al. X chromosome-linked Kallmann syndrome: stop mutations validate the candidate gene. Proc Natl Acad Sci U S A 1992; 89(17):8190-8194.
5. Quinton R, Duke VM, Robertson A et al. Idiopathic gonadotrophin deficiency: genetic questions addressed through phenotypic characterization. Clin Endocrinol (Oxf) 2001; 55(2):163-174.
6. Bonomi M, Libri DV, Guizzardi F et al. New understandings of the genetic basis of isolated idiopathic central hypogonadism. Asian J Androl 2012; 14(1):49-56.
7. De RN, Young J, Misrahi M et al. A family with hypogonadotropic hypogonadism and mutations in the gonadotropin-releasing hormone receptor. N Engl J Med 1997; 337(22):1597-1602.
8. Dode C, Levilliers J, Dupont JM et al. Loss-of-function mutations in FGFR1 cause autosomal dominant Kallmann syndrome. Nat Genet 2003; 33(4):463-465.
9. De RN, Young J, Brailly-Tabard S, Misrahi M, Milgrom E, Schaison G. The same molecular defects of the gonadotropin-releasing hormone receptor determine a variable degree of hypogonadism in affected kindred. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84(2):567-572.
10. Massin N, Pecheux C, Eloit C et al. X chromosome-linked Kallmann syndrome: clinical heterogeneity in three siblings carrying an intragenic deletion of the KAL-1 gene. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88(5):2003-2008.
11. Pitteloud N, Meysing A, Quinton R et al. Mutations in fibroblast growth factor receptor 1 cause Kallmann syndrome with a wide spectrum of reproductive phenotypes. Mol Cell Endocrinol 2006; 254-255:60-69.
12. Pitteloud N, Acierno JS, Jr., Meysing A et al. Mutations in fibroblast growth factor receptor 1 cause both Kallmann syndrome and normosmic idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. Proc Natl Acad Sci U S A 2006; 103(16):6281-6286.
13. Sykiotis GP, Plummer L, Hughes VA et al. Oligogenic basis of isolated gonadotropin-releasing hormone deficiency. Proc Natl Acad Sci U S A 2010; 107(34):15140-15144.
14. Caronia LM, Martin C, Welt CK et al. A genetic basis for functional hypothalamic amenorrhea. N Engl J Med 2011; 364(3):215-225.
15. Cerrato F, Shagoury J, Kralickova M et al. Coding sequence analysis of GNRHR and GPR54 in patients with congenital and adult-onset forms of hypogonadotropic hypogonadism. Eur J Endocrinol 2006; 155 Suppl 1:S3-S10.
16. Nachtigall LB, Boepple PA, Pralong FP, Crowley WF, Jr. Adult-onset idiopathic hypogonadotropic hypogonadism–a treatable form of male infertility. N Engl J Med 1997; 336(6):410-415.
17. Raivio T, Falardeau J, Dwyer A et al. Reversal of idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. N Engl J Med 2007; 357(9):863-873.