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PROLATTINA (IPERPROLATTINEMIA, PROLATTINOMA)

PROLATTINA (IPERPROLATTINEMIA, PROLATTINOMA)

Autore: Dott. Andrioli Massimiliano

La prolattina (PRL) è un ormone, normalmente prodotto dall’ipofisi, che ha la funzione di stimolare la produzione di latte nelle donne gravide e di impedire un’ulteriore gravidanza durante le prime fasi dell’allattamento.
L’iperprolattinemia è quella condizione caratterizzata da valori ematici di prolattina superiori alla norma.
Tale condizione spesso si accompagna ad anovularietà e disturbi del ciclo mestruale (nella donna) ed a perdita della libido e della potenza (nell’uomo).

EZIOPATOGENESI
Le cause di iperprolattinemia possono essere fisiologiche, farmacologiche e patologiche.
Alcune condizioni fisiologiche (i.e. il sonno, la gravidanza, la suzione del capezzolo, l’orgasmo, l’esercizio fisico e gli stress) possono determinare un aumento di produzione di prolattina da parte dell’ipofisi.
Fra le cause farmacologiche di iperprolattinemia (iperprolattinemia iatrogena), invece, vanno menzionati alcuni farmaci usati nella terapia di patologie psichiatriche (anti-dopaminergici
i.e. fenotiazine, butirrofenoni, tiapridici i.e. sulpiride, metoclopramide, domperidone e risperidone, o farmaci usati in alcune patologie gastro-intestinali (cimetidina); a questi vanno aggiunti altri composti (alfa-metildopa, reserpina, oppiacei, morfina, estrogeni ad alte dosi etc.).
Fra le condizioni patologiche che più frequentemente determinano iperprolattinemia, invece, vanno menzionati gli adenomi ipofisari, ovvero piccoli tumori benigni dell’ipofisi. In tal caso l’iperprolattinemia si ha o perché l’adenoma produce di per sè prolattina in eccesso (prolattinoma) o perché dislocando il peduncolo ipofisario, riducono il tono dopaminergico  a livello ipofisario causando, in ultimo, iperprolattinemia.
Anche altri tipi di tumore (tumori ipotalamici) o patologie infiltrative e/o granulomatose della regione ipotalamo-ipofisaria possono essere causa di iperprolattinemia.
Anche la
sella vuota o empty sella, patologia malformativa della sella turcica spesso clinicamente silente,  può associarsi ad iperprolattinemia.
Va ricordato, infine, che anche altre patologie quali l’ipotiroidismo, la policistosi ovarica, l’insufficienza renale cronica, la cirrosi epatica e le lesioni della regione toraco-mammaria possono essere causa, per
motivi diversi, di iperprolattinemia. Quando, invece, non si riesce a trovare una causa specifica dei valori elevati di prolattina, si parla di iperprolattinemia idiopatica.

EPIDEMIOLOGIA
Nonostante i prolattinomi siano gli adenomi più frequenti, essi non costituiscono la causa più frequente di iperprolattinemia (che è, invece,  iatrogena).
Gli adenomi ipofisari vengono classicamente distinti in base alle dimensioni in microadenomi (se inferiori ad 1 cm) e macroadenomi (se maggiori di 1 cm).
I microadenomi sono di più frequente riscontro nelle donne, mentre i macroadenomi si riscontrano con ugual frequenza nei maschi e nelle femmine. Tale differenza è verosimilmente dovuta alla comparsa di sintomi nella donna (irregolarità mestruali) che segnalano più precocemente la presenza di un problema rispetto all’uomo. Eseguendo accertamenti
più precocemente, la donna scopre l’adenoma quando è ancora di piccole dimensioni (microadenoma).

FISIOPATOLOGIA
L’eccesso di prolattina determina profonde alterazioni della funzione riproduttiva perché determina una riduzione della secrezione pulsatile del GnRH da parte dell’ipotalamo e conseguentemente altera anche la produzione delle gonadotropine da parte dell’ipofisi (LHormone luteinizzante FSHormone follicolo stimolante). L’iperprolattinemia, inoltre, riduce l’attività dei recettori per le gonadotropine a livello delle gonadi (testicolo ed ovaio) sia in modo diretto, sia indirettamente, stimolando la produzione di androgeni deboli da parte del surrene.
Il risultato finale, in ogni modo, è la riduzione della produzione di ormoni sessuali maschili e femminili da parte delle gonadi che determina l’ipogonadismo.
Nell’uomo, infine, è segnala anche un’interferenza dell’iperprolattinemia nella conversione periferica del testosterone in 5α-diidrotestosterone.

CLINICA
Nella donna, tipicamente, l’iperprolattinemia si manifesta con alterazioni del ciclo mestruale: amenorrea (assenza di mestruazioni), oligomenorrea (periodo intermestrule allungato) o più raramente polimenorrea (periodo intermestrule accorciato). Spesso si accompagna a galattorrea (ovvero fuoriscita di secrezioni lattescenti dal capezzolo), spontanea o provocata dopo spremitura del capezzolo.
Inoltre, l’ipoestrogenismo determinato dall’iperprolattinemia di lunga data può essere responsabile, a sua volta, della sintomatologia dolorosa durante i rapporti sessuali (dispareunia) e della demineralizzazione ossea (osteoporosi).
Nell’uomo, invece, i sintomi più frequenti sono la perdita della libido, l’impotenza e la riduzione del volume dell’eiaculato.
Nel caso in cui la causa dell’iperprolattinemia sia un adenoma ipofisario (e soprattutto un macroadenoma), ai sintomi sopradescritti si possono aggiungere quelli seguenti alla compressione determinata dall’adenoma sulle strutture nervose adiacenti: spesso si tratta di disturbi visivi (emianopsie) conseguenza della compressione, completa o parziale, del chiasma ottico o di disturbi neurologici, come la cefalea.

DIAGNOSI
La prolattina (PRL) è un ormone dello stress in quanto viene prodotto in seguito a stimoli stressanti. In alcuni individui anche la banale puntura durante un semplice esame del sangue può costituire un evento stressante. Ciò, pertanto, può determinare il riscontro di valori di prolattina più elevati della norma anche se non vi è una reale condizione di iperprolattinemia.
Sarebbe buona norma, pertanto, dosare la prolattina mediante un prelievo venoso eseguito con metodica anti-stress (uno o più prelievi eseguiti a 30 minuti dalla puntura con l’ago). Se con tale metodica si confermano i valori elevati di prolattina si può porre diagnosi di iperprolattinemia.
L’anamnesi accurata e l’esame clinico, invece, consentono di identificare abbastanza facilmente le iperprolattinemie secondarie ad altre patologie (ipotiroidismo, adenomi misti, policistosi ovarica) o secondarie all’uso di farmaci.
La risonanza magnetica nucleare (RMN) della regione ipotalamo ipofisaria con mezzo di contrasto (gadolinio), invece, consente di evidenziare o meno, la presenza di un adenoma ipofisario. A questo punto, può non essere così banale distinguere se la prolattina sia prodotta direttamente dall’adenoma o sia prodotta dalle altre cellule ipofisarie in conseguenza di una deconnessione del peduncolo ipofisario. Alcuni test dinamici (come ad esempio il test di stimolo con TRH) possono essere di aiuto nella diagnosi differenziale.
Anche i valori assoluti della prolattina, in qualche modo, possono correre in aiuto orientando verso una diagnosi corretta: infatti se i valori della prolattina sono francamente elevati (>200 ng/ml) è più probabile che si tratti di un adenoma ipofisario; se sono più bassi, invece, è più facile che si tratti di iperprolattinamia da deconnesione del peduncolo ipofisario.
Se, invece, tutte le cause possibili di iperprolattinemia vengono escluse ed anche la risonanza ipotalamo ipofisaria è nella norma, la diagnosi finale è di iperprolattinemia idiopatica.

TERAPIA
La terapia dell’iperprolattinemia si avvale di farmaci che potenziano l’azione del a dopamina (dopaminergici): la bromocriptina (Parlodel) o composti con maggior durata d’azione e miglior tollerabilità come la cabergolina (Dostinex). I dopamino agonisti, sono sostanzialmente ben tollerati e gli eventuali effetti collaterali (vomito, nausea e ipotensione ortostatica) si manifestano all’inizio del trattamento e generalmente scompaiono dopo alcuni giorni di terapia.
Questi farmaci determinano una rapida riduzione dei livelli di prolattina nel sangue e la scomparsa dei sintomi dell’iperprolattinemia. Nel 60-70 % dei casi, inoltre, si assiste anche alla riduzione delle dimensioni dell’adenoma ipofisario; nel caso di microprolattinomi, il trattamento continuato per circa due anni può portare anche alla scomparsa completa dell’adenoma.
Per tutti questi motivi la terapia dell’iperprolattinemia è sostanzialmente medica; la terapia chirurgica, invece, vista anche l’elevata frequenza di recidive, è sostanzialmente limitata ai rari casi resistenti o intolleranti al trattamento medico.
Ovviamente nel caso di iperprolattinemia iatrogena la terapia consiste nella sospensione del farmaco responsabile dell’iperprolattinemia; se invece è secondaria ad altre patologie endocrine la terapia consiste nella specifica terapia delle singole patologie.

Dott. Massimiliano Andrioli
Specialista in Endocrinologia e Malattie del Ricambio

Endocrinologia, Istituto Auxologico Italiano, Milano
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