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NODULO DELLA TIROIDE

NODULO DELLA TIROIDE

Autore: Dott.ssa Moro Mirella

I noduli tiroidei, singoli o multipli, sono tra le patologie endocrine più frequenti.
Spesso il riscontro di un nodulo avviene in modo casuale ed il paziente si presenta con la convinzione che esso sia di recente insorgenza e ne paventa la natura tumorale.
La scoperta accidentale di noduli tiroidei non palpabili nella popolazione generale sta aumentando progressivamente.
Tale fenomeno è una conseguenza dell’uso sempre più diffuso della valutazione ecografica della regione cervicale o del doppler dei vasi del collo.

EPIDEMIOLOGIA
La palpazione permette di rilevare dal 5 al 20% dei noduli, mentre la valutazione ecografica mostra una prevalenza tra il 16 e il 67 % a seconda delle casistiche. Le casistiche autoptiche dimostrano una prevalenza di noduli tiroidei sovrapponibile ai rilievi ecografici. L’ampia variabilità tra le diverse percentuali dipende dall’età della popolazione esaminata, dall’area geografica di provenienza, dal tenore di iodio dell’area di appartenenza della popolazione in esame.
La prevalenza dei noduli tiroidei aumenta con l’avanzare dell’età. Sono più frequenti nel sesso femminile, nelle aree a carenza di iodio e nei soggetti sottoposti ad irradiazione tiroidea.
Esperienza quotidiana dell’endocrinologo clinico, oltre che rilievo emerso da parecchi studi, è che al reperto palpatorio di un nodulo tiroideo isolato corrisponda nel 50% dei casi un reperto ecografico di struma multinodulare.
Alla palpazione si apprezzano solitamente i noduli con diametro maggiore di 1 cm, a meno che il nodulo non sia molto superficiale o localizzato all’istmo, in tal caso si apprezzano anche noduli di dimensioni minori. Più difficile la palpazione tiroidea in pazienti soprappeso o con collo corto in cui il nodulo può essere apprezzato, e non sempre, in iperestensione del collo o durante la deglutizione.
Di fronte al riscontro di noduli tiroidei devono essere stabiliti: a) la loro natura, b) la loro funzione e quella globale della ghiandola, c) i loro eventuali effetti meccanici sulle strutture adiacenti.

STORIA NATURALE
E’ stato spesso affermato che la storia naturale del nodulo tiroideo isolato sia caratterizzata da una progressiva crescita nel tempo con possibile evoluzione verso lo struma multinodulare. Non esistono a tutt’oggi studi longitudinali sull’aumento volumetrico nel tempo dei noduli isolati e dello stesso struma multinodulare. E’ esperienza comune che molti strumi mantengono un volume stabile per parecchi anni, anche se altri presentano un andamento improntato ad un lento ma progressivo sviluppo.
Alcuni studi osservazionali riportano addirittura una riduzione di volume fino alla scomparsa dei noduli in una percentuale variabile dei pazienti.
Nello struma multinodulare alcuni noduli possono andare incontro nel tempo ad autonomizzazione con evoluzione verso l’ipertiroidismo (basedowificazione). E’ stato affermato che il 10% circa degli strumi multinodulari subiscano questa evoluzione a 10 anni dalla diagnosi. In molti di tali casi la soppressione del TSH era presente già al primo riscontro dello struma. Nel complesso mancano dati definitivi sull’evoluzione verso l’ipertiroidismo subclinico prima e conclamato poi. In tale progressione intervengono diversi fattori quali mutazioni somatiche in senso iperfunzionante nei singoli noduli o apporto quotidiano di iodio. Il diametro del nodulo sembra essere un elemento cruciale: noduli con diametro > di 3 cm alla diagnosi hanno un rischio di sviluppare ipertiroidismo del 20% contro il 5% di rischio in noduli con diametro inferiore ai 2.5 cm.
Più rara è l’evoluzione verso l’ipotiroidismo.
Un altro aspetto importante è il rischio di carcinoma nell’ambito di un nodulo tiroideo isolato non iperfunzionante o di uno struma multinodulare. Parecchi studi sono arrivati alla conclusione che l’incidenza dei tumori nell’ambito dei noduli tiroidei non iperfunzionanti sia del 5% indipendentemente dal fatto che la ghiandola contenga un nodulo isolato o sia affetta da struma. Tale prevalenza aumenta in caso di pregressa irradiazione del collo.

CLINICA
Non esiste una chiara correlazione tra le dimensioni della tiroide, la presenza di noduli e la sintomatologia lamentata dal paziente. La maggior parte dei pazienti con struma o gozzo multinodulare è asintomatica.
I sintomi lamentati riguardano essenzialmente la compressione delle strutture del collo o dello stretto toracico superiore (in caso di estensione retrosternale dello struma). Più raramente si possono avere dolenzia o fastidio a livello dei noduli. Un dolore netto, spontaneo o evocato dalla palpazione, di un nodulo si può avere nell’ambito di una tiroidite o di una emorragia intranodulare.
I segni e sintomi più frequenti sono caratterizzati da: massa a lenta crescita a livello della regione tiroidea del collo, senso di soffocamento e tosse stizzosa, disfagia soprattutto per i liquidi, difficoltà a dormire in posizione supina o coricati dalla parte di maggiore sviluppo dello struma. In casi più gravi con compressione tracheale possono comparire dispnea, stridore inspiratorio che si accentuano nel sollevare le braccia verso l’alto. Molto rare sono, nel caso dello struma multinodulare, la disfonia da paralisi del ricorrente o la paresi del nervo frenico o della catena del simpatico cervicale. In tale evenienza il sospetto di una neoplasia tiroidea è molto forte.
L’accuratezza della palpazione della regione tiroide dipende in larga misura dall’esperienza dell’operatore. Numerosi studi dimostrano larga variabilità interpersonale nella capacità di rilevare palpatoriamente noduli tiroidei. La possibilità di rilevare palpatoriamente i noduli dipende dal loro volume, sede e localizzazione nell’ambito del parenchima tiroideo e dall’anatomia del collo del paziente.
Una valutazione accurata comprende il diametro, la forma, la consistenza, la mobilità della ghiandola e dei noduli tiroidei con la deglutizione e la ricerca di adenopatie laterocervicali palpabili. Da punto di vista obbiettivo un nodulo con caratteristiche sospette per malignità si presenta di consistenza aumentata, i margini possono essere poco delimitati, può essere fisso rispetto ai piani sotto- e sovrastanti ed essere caratteristicamente non dolente. Tali caratteri non sono sempre presenti: la consistenza aumentata può essere presente anche nei noduli di struma soprattutto di vecchia data andati incontro a calcificazione; la fissità rispetto ai piani circostanti, invece, è tipica di lesioni tumorali già avanzate; l’assenza di dolore è caratteristica anche dei noduli benigni, oltre che dei carcinomi. Al contrario un nodulo neoplastico può essere dolente se andato incontro a rapido aumento volumetrico per una raccolta emorragica.
La presenza di adenopatie laterocervicali palpabili, in assenza di possibili cause di adenomegalia reattiva, va sempre considerato come elemento di sospetto. Nelle adenopatie reattive a infezione intercorrente delle prime vie aeree la palpazione dei linfonodi di solito evoca dolore o fastidio.
In caso di presenza di nodulo o di struma iperfunzionante è importante la ricerca dei segni clinici di iperfunzione tiroidea (accelerazione della frequenza cardiaca, tremori fini alle dita e palpebrali, retrazione palpebrale, cute sudata e calda, aumento della pressione differenziale).
Nel complesso l’esame fisico pur non rappresentando uno strumento preciso per la valutazione della tiroide, ha tuttora un suo valore nel processo diagnostico e decisionale sul tipo e la sequenza degli esami da richiedere.

DIAGNOSI

Esami di laboratorio
Esiste consenso unanime sul fatto che la valutazione di un paziente con riscontro casuale di uno o più noduli tiroidei debba iniziare con il dosaggio del TSH. Tale approccio è giustificato dal fatto che i kit di dosaggio del TSH di ultima generazione sono molto sensibili nel rilevare alterazioni subcliniche della secrezione tiroidea e rendono non indispensabile il dosaggio degli ormoni tiroidei liberi come primo approccio.
Il dosaggio di questi ultimi si rende necessario per definire in modo più completo la funzione tiroidea dopo aver rilevato valori di TSH al di fuori dell’intervallo di riferimento.
Bisogna tuttavia ricordare la possibile esistenza di un ipotiroidisno secondario a deficit di TSH o terziario, conseguente ad un difetto ipotalamico. In questi casi, valori bassi di ormoni tiroidei si accompagnano a valori non elevati (normali o bassi) di TSH. Il dosaggio degli ormoni tiroidei è quindi indispensabile per questa diagnosi.
In caso di ipotiroidismo la riduzione dei valori plasmatici di T4 precede quella della T3, pertanto la presenza di ipotiroxinemia, insieme al valore di TSH, è l’indice più affidabile nella diagnosi di ipotiroidismo.
In caso di iperfunzione tiroidea la ipersecrezione può riguardare sia T3 che T4 (esistono forme di T3 tossicosi con T4 nella norma in particolare nel morbo di Basedow). In caso di struma multinodulare tossico o adenoma tossico (Plummer) l’ipersecrezione ormonale riguarda generalmente ambedue gli ormoni tiroidei. Pertanto in caso di ipertiroidismo si rende necessario il dosaggio di entrambi gli ormoni.
In Italia si utilizza da anni routinariamente il dosaggio delle frazioni libere degli ormoni tiroidei che non risentono delle variazioni delle proteine di trasporto presenti in diverse condizioni fisiologiche (gravidanza, assunzione di anticoncezionali) e patologiche (terapie ormonali sostitutive, farmaci induttori del metabolismo epatico, epatopatie, nefropatie protidodisperdenti).
Il dosaggio degli anticorpi anti-tireoperossidasi, più caratteristici di malattia autoimmune della tiroide rispetto agli anticorpi anti-tireoglobulina è stato considerato da più della metà degli endocrinologi come un esame rilevante per la definizione diagnostica dello struma e le successive decisioni terapeutiche.
La presenza di anticorpi anti TPO può costituire, in caso di terapia radiometabolica, un fattore di rischio per tiroidite secondaria, per evoluzione verso l’ipotiroidismo o verso il morbo di Basedow.
In Italia vi è la tendenza ad effettuare, sotto la dicitura di “anticorpi antitiroide”, il dosaggio degli anticorpi anti TPO e antitireoglobulina.
Il dosaggio della tireoglobulina non riveste significato clinico nella diagnosi di nodulo tiroideo isolato o dello struma multinodulare essendo frequentemente elevata, in modo del tutto aspecifico.
Tale parametro riveste invece un ruolo fondamentale nel follow up dei carcinomi tiroidei dopo tiroidectomia ed ablazione del tessuto tiroideo residuo in quanto, essendo prodotta solo dal tessuto tiroideo, rappresenta un ottimo marker di persistenza o recidiva di malattia.
Un test tuttora controverso, soprattutto per il rapporto costo/beneficio, è il dosaggio routinario della calcitonina nella diagnostica dei noduli tiroidei. Inoltre, l’elevato numero di falsi positivi è stato responsabile di numerose tiroidectomie inutili. La calcitonina è il marker del carcinoma midollare della tiroide (CMT) e la sua concentrazione plasmatica è direttamente proporzionale alla massa tumorale.
I CMT rappresentano meno del 10% dei tumori tiroidei che a loro volta costituiscono circa il 5% dei noduli tiroidei; pertanto il rischio di CMT nell’ambito dei noduli tiroidei è intorno allo 0.5%. Diversi studi in cui è stato utilizzato il dosaggio della calcitonina nella diagnostica della patologia nodulare tiroidea hanno confermato questa prevalenza con un range tra 0.52 e 1.37% dei pazienti valutati. L’interesse preminente di questo dosaggio nei noduli tiroidei riguarda la diagnosi precoce del CMT sporadico. A questo riguardo il dosaggio basale o stimolato della calcitonina ha dimostrato una sensibilità superiore all’agoaspirato.
Con i più recenti metodi di dosaggio i valori di calcitonina sono < 10 pg/ml nel 99% dei soggetti sani. Aumento aspecifico dei valori si può osservare in caso di insufficienza renale cronica, pseudoipoparatiroidismo e terapia con inibitori della pompa protonica.
Il test di stimolo con pentagastrina trova ancora impiego in caso di valori di calcitonima > 10 pg/ml soprattutto nelle forme sporadiche di CMT. In alternativa si può utilizzare il test con carico di calcio, meno standardizzato nelle risposte rispetto alla pentagastrina. In quest’ultimo, il picco normale di risposta della calcitonina è di circa 40 pg/ml. Un picco superiore a 100 pg/ml è fortemente suggestivo di iperplasia delle cellule C o CMT. Ultimamente è stato introdotto il test al calcio.
La diagnostica genetica delle mutazioni del protooncogene RET ha largamente sostituito il test alla pentagastrina nella valutazione delle forme ereditarie di CMT ed è divenuta l’indagine di scelta, riservando la stimolazione con pentagastrina a quei pochi casi famigliari in cui la mutazione non è ancora stata identificata.

Esami strumentali
Le principali metodiche a disposizione per la diagnostica strumentale dei noduli tiroidei sono sono rappresentate da ecografia, scintigrafia, TAC, RMN, PET ed agoaspirato.

1) ECOGRAFIA
L’introduzione dell’ecografia ha drammaticamente modificato l’iter diagnostico della patologia nodulare tiroidea. E’ una metodica ormai diffusa anche nella pratica ambulatoriale, a basso costo non invasiva, con limitato disagio per il paziente e non associata a somministrazione di radiazioni: pertanto l’ecografia può essere effettuata a qualsiasi età ed in qualsiasi periodo della vita fertile. L’impiego della ecografia è differente in Europa rispetto agli Stati Uniti dove questa metodica nella diagnostica e follow up dei noduli tiroidei non è ancora di uso routinario. Il suo ruolo pertanto risulta enfatizzato nei lavori europei e ridotto nei lavori di autori americani, anche se tale resistenza si va però riducendo.
L’ecografia permette di evidenziare lesioni nodulari non rilevabili palpatoriamente, permette la stima delle dimensioni dei singoli noduli o dello struma e serve da guida nell’esecuzione dell’agoaspirato. E’ una metodica la cui accuratezza dipende in buona misura dall’esperienza dell’operatore. Sempre più spesso l’esame viene effettuato dallo stesso endocrinologo che può essere così orientato sulla opportunità o meno di procedere all’agoaspirato.
D’altra parte, l’elevata sensibilità della metodica ha portato ad evidenziare una elevata prevalenza di noduli non rilevabili palpatoriamente con aumento dell’ansia da parte del paziente e aumento del numero degli agoaspirati effettuati.
L’ecografia tiroidea permette di misurare il volume dei noduli o dell’intero struma ed è quindi particolarmente adatta a studi epidemiologici di iodioprofilassi. Permette inoltre di distinguere le lesioni solide da quelle cistiche. Meno sicura è la distinzione ecografica tra noduli benigni e maligni. A questo riguardo l’ecografia ha una sensibilità decisamente inferiore all’agoaspirato. Alcune caratteristiche ecografiche dei noduli tiroidei possono orientare verso il sospetto di malignità.
La limitazione maggiore dell’ecografia è rappresentata dall’estensione retrosternale di strumi di vecchia data la quale non può essere ben valutata.

2) SCINTIGRAFIA
La scintigrafia ha rappresentato per decenni l’esame cardine nella diagnostica della patologia nodulare tiroidea. Attualmente il suo ruolo si è molto ridimensionato. Esso mantiene la sua piena utilità nella valutazione funzionale dei noduli tiroidei. I noduli vengono differenziati in caldi, freddi o isocaptanti. I noduli caldi rappresentano adenomi (singoli o nell’ambito di uno struma multinodulare) dotati di autonomia funzionale e capacità di inibire la captazione da parte del tessuto tiroideo sano; possono essere “tossici” quando producono un eccesso di ormoni tiroidei. I noduli isocaptanti sono caratterizzati da tessuto normofunzionante. I noduli freddi sono caratterizzati da tessuto ipo- o non funzionante.
Gli isotopi utilizzati nella pratica quotidiana sono essenzialmente tre: 99Tc, 123I e 131I.
Il 99Tc ha una breve emivita, è attivamente concentrato nella tiroide, senza andare incontro ad organificazione e viene pertanto eliminato rapidamente. E’ a basso costo. Queste caratteristiche ne hanno fatto l’isotopo più utilizzato negli esami diagnostici in Europa. La maggior parte dei noduli caldi evidenziati con il 99Tc sono iperfunzionanti. Una piccola percentuale (3-8%) di noduli caldi con 99Tc sono freddi se valutati con iodio e una discreta percentuale di tali noduli è maligna. Questo problema non si presenta con lo iodio con il quale i carcinomi si presentano di regola come noduli freddi.
Lo 123I ha un’emivita molto breve intermedia tra il 99Tc e lo 131I, ma non è un beta emittente come lo 131I. Ha un costo di produzione molto elevato e deve essere utilizzato subito dopo la sua produzione per cui, a livello europeo, viene utilizzato solo in casi selezionati. E’ l’isotopo di scelta nella diagnostica pediatrica e non presenta i problemi di false positività del 99Tc.
Lo 131I è dotato di una lunga emivita (8 giorni), espone il paziente ad una maggiore irradiazione rispetto al 99Tc tiroideo e viene pertanto riservato ai casi nei quali si desidera una esatta misura della captazione. Esso viene elettivamente impiegato nella terapia ablativa radiometabolica (m. di Plummer, m. di Graves-Basedow, tumori tiroidei differenziati).
I noduli scintigraficamente freddi sono il 77-94% dei noduli. Il rischio di malignità di tali lesioni è stato definito tra 8 e 25%. L’utilizzo principale della scintigrafia tiroidea rimane la diagnostica dei noduli iperfunzionanti (sia solitari che nell’ambito di uno struma multinodulare) soprattutto in vista di una terapia radiometabolica. Un secondo importante utilizzo è la definizione dell’attività funzionale di un nodulo descritto come proliferazione follicolare alla citologia. In questo caso l’ipercaptazione del 99Tc o dello 131I orientano verso un adenoma tossico.
Al di fuori dei casi specifici appena menzionati la scintigrafia non rappresenta più un esame di prima scelta nella diagnostica dei noduli tiroidei.

3) TAC, RMN e PET
Il loro utilizzo nella diagnostica della patologia nodulare tiroidea è alquanto limitato. Esse non presentano alcun vantaggio rispetto all’ecografia nella visualizzazione dettagliata del parenchima tiroideo. La RMN si è dimostrata superiore alla TAC nella definizione dello struma.
TAC e RMN, a differenza dell’ecografia, consentono la visualizzazione della componente retrosternale di uno struma e dell’eventuale compressione tracheale. A quest’ultimo riguardo sono superiori alla radiografia della trachea che permette di evidenziare la deviazione del nastro tracheale, ma difficilmente evidenzia la compressione dello stesso. Esse vengono pertanto riservate ai pazienti con sintomatologia dispnoica o sindrome dello stretto toracico sostenuta da struma a prevalente estrinsecazione retrosternale.
In uno struma di vecchia data la TAC andrebbe effettuata senza mdc per il rischio di scatenare una tireotossicosi da iodio e questo può limitarne il potere di risoluzione.
La TAC ha costi inferiori rispetto alla RMN.
Le due metodiche non sono in grado di differenziare lesioni benigne e maligne. Assumono invece un ruolo importante nella ricerca di metastasi linfonodali nel follow up dei carcinomi tiroidei. Al contrario la PET con 2 desossi-2 fluoro-D-glucosio ha dimostrato una buona capacità diagnostica sui noduli maligni. In uno studio recente circa il 50% dei noduli tiroidei identificati casualmente nel corso di una PET si sono dimostrati maligni. Il costo eccessivo e la scarsa diffusione dell’apparecchiatura ne limitano l’utilizzo routinario. Attualmente trova spazio solo nella ricerca delle metastasi non iodo-captanti dei carcinomi tiroidei.

4) AGOASPIRATO (FNAB)
L’utilizzo dell’agoaspirato nella valutazione dei noduli tiroidei ha costituito un importante passo in avanti nella diagnostica. Attualmente l’agoaspirato viene considerato il metodo più affidabile per distinguere la natura dei noduli tiroidei. Ha inoltre ridotto del 50% il numero delle tiroidectomie e, di contro, ha contribuito ad aumentare la prevalenza dei carcinomi nelle casistiche chirurgiche del 50% circa. Secondo stime americane tale metodica ha contribuito a ridurre i costi della gestione dei pazienti con noduli tiroidei del 25%.
E’ una metodica nel complesso di semplice esecuzione e a basso costo, eseguita in regime ambulatoriale virtualmente è esente da complicazioni (la più frequente è rappresentata dalla formazione di un ematoma a livello della zona di aspirazione, che può essere prevenuta dall’applicazione di ghiaccio per alcuni minuti).
E’ una metodica la cui percentuale di successo dipende in larga misura dall’esperienza dell’operatore e da quella del citopatologo, dal numero di campioni prelevati e dai criteri utilizzati per definire l’adeguatezza del campione. E’ diventata pratica comune, soprattutto in Europa, l’esecuzione dell’agoaspirato sotto guida ecografica. Tale approccio permette di centrare meglio l’area da agobiopsiare, di controllare che durante l’aspirazione l’ago non si sposti dal bersaglio e, soprattutto, permette di decidere quale nodulo biopsiare in base non solo alle dimensioni, ma anche alle sue caratteristiche ecografiche. Le linee guida della AACE raccomandano di eseguire l’agoaspirato su tutti i noduli accessibili, non solo su quello di maggiori dimensioni e raccomandano altresì che l’esame venga eseguito dall’endocrinologo quale maggiore esperto nella valutazione delle caratteristiche dei noduli tiroidei.
Le percentuali di agoaspirati adeguati per la diagnosi sono abbastanza sovrapponibili nelle varie casistiche e si aggirano intorno all’80%. Tale percentuale ricavata da studi effettuati su decine di migliaia di agoaspirati, non sempre però eseguiti sotto guida ecografica. Studi in cui l’agoaspirato è stato eseguito con guida ecografica dimostrano un aumento della percentuale di campioni adeguati, che va dall’84 al 93%. L’esame può essere eseguito a mano libera oppure utilizzando guide inserite sulla sonda ecografica. Quest’ultima modalità sembra aumentare verosimilmente la percentuale di materiale. In caso di campioni non diagnostici la ripetizione dell’esame diminuisce la percentuale dei falsi negativi.
L’entrata dell’ecografia e dell’agoaspirato (sia ecoguidato che non) nella pratica quotidiana ha sollevato alcuni importanti quesiti: quali pazienti sottoporre ad agoaspirato e quali noduli aspirare: tutti, solo alcuni? in base a quali caratteristiche scegliere il nodulo da aspirare, il diametro, l’aspetto ecografico? Un altro quesito riguarda il rischio di malignità nei noduli singoli rispetto allo struma multinodulare, un punto non ancora del tutto chiarito. Alcuni autori riportano una prevalenza simile di carcinomi in strumi uni- o multinodulari, altri rilevano una maggiore prevalenza di carcinomi (statisticamente non significativa) nelle lesioni uniche piuttosto che in quelle multiple.
Riguardo ai pazienti da sottoporre ad agoaspirato, soprattutto in caso di riscontro casuale di nodulo/i tiroideo, alcuni autori americani consigliano di biopsiare solo i noduli palpabili con diametro maggiore o uguale a 15 mm, a meno che il nodulo non presenti caratteri ecografici sospetti o che il paziente presenti fattori di rischio per carcinoma tiroideo (pregressa irradiazione del collo, famigliarità per carcinomi tiroidei, famigliarità per carcinoma midollare, aumento volumetrico del nodulo durante il follow-up). Se vi è discreto accordo in merito alla necessità di agobiopsiare i noduli tiroidei palpabili, è ancora discusso l’atteggiamento da tenere nei confronti dei noduli non palpabili. A questo riguardo sono stati identificati alcuni criteri ecografici sospetti di malignità che possono orientare nella decisione: irregolarità dei margini, vascolarizzazione intranodulare alla valutazione colordoppler e presenza di microcalcificazioni sono risultati essere fattori di rischio indipendenti per malignità con un indice di probabilità (OR 16.83, 14.23 e 4.97 rispettivamente per i 3 criteri) molto maggiore rispetto alla unicità della lesione (OR 1.39), ipoecogenicità del nodulo (OR 1.92) e diametro > 10 mm (OR 0.99). La presenza di microcalcificazioni ha dimostrato la maggiore specificità (95%) rispetto ad irregolarità dei margini (85%) o vascolarizzazione intranodulare alla valutazione colordoppler (80.8%), ma il valore predittivo delle microcalcificazioni è ridotto dalla bassa sensibilità del dato (29% vs 77.5% e 74.2%, rispettivamente degli altri due criteri). Gli autori stabiliscono un diametro minimo di 8 mm (entro i limiti del pT1 della classificazione TNM dei tumori) per la valutazione citologica dei noduli tiroidei non palpabili, raccomandando il follow up ecografico delle lesioni di minori dimensioni. Nella loro casistica il criterio dimensionale dei 10 mm avrebbe portato alla mancata diagnosi di carcinoma nel 38.7% delle lesioni tiroidee e nel 36.4% delle lesioni ad invasività locale. Invece, l’esecuzione dell’agoaspirato su lesioni selezionate in base al criterio dell’ipoecogenicità associato ad uno dei 3 fattori di rischio indipendenti selezionati avrebbe portato alla mancata diagnosi di carcinoma nel 13% delle lesioni tiroidee e nel 9% delle lesioni ad invasività locale.
Infine, un altro problema diagnostico è rappresentato dal rischio di malignità dei noduli cistici che rappresentano dal 10 al 25% delle lesioni nodulari tiroidee. Alcuni caratteri ecografici suggestivi di malignità si applicano anche alle cisti tiroidee, almeno alla loro porzione solida. La valutazione citologica del fluido cistico di solito non è conclusiva. L’aspirazione sotto guida ecografica della porzione solida della cisti generalmente migliora l’accuratezza diagnostica.
In conclusione l’esperienza accumulata indica che l’agoaspirato tiroideo è superiore a qualsiasi altra procedura nella diagnostica delle lesioni maligne tiroidee e deve essere quindi integrante dell’iter diagnostico delle lesioni nodulari tiroidee.

TERAPIA
Non esiste a tutt’oggi un trattamento preferenziale per i noduli singoli o per lo struma normofunzionante una volta escluso il rischio di malignità.
Nei paesi a carenza di iodio la supplementazione iodica riduce il volume dello struma nelle fasi iniziali, prima che diventi multinodulare. Di contro, la supplementazione iodica può indurre la comparsa di tireotossicosi in caso di noduli autonomizzati, nei quali la carenza di iodio non permetteva l’espressione dell’alterazione.
Pertanto, il trattamento con iodio dello struma multinodulare non viene preso in considerazione in Europa e nel Nord America.
Le opzioni terapeutiche disponibili sono rappresentate dalla terapia soppressiva con L-tiroxina, la chirurgia e la terapia radiometabolica.
A queste misure classiche se ne aggiungono altre quali l’alcolizzazione percutanea dei noduli o il trattamento percutaneo termoablativo con laser o radiofrequenze, ancora in fase di sviluppo.

1) Terapia soppressiva con L-tiroxina
L’utilizzo della terapia soppressiva con tiroxina si fonda sull’assunto che il TSH sia un fattore trofico tiroideo e che pertanto la sua soppressione possa rallentare o bloccare la crescita del tessuto tiroideo. L’efficacia della terapia dipende dall’entità della soppressione del TSH e tende a scomparire dopo la sua sospensione con ritorno dello struma al volume originario.
Non esiste unanimità di vedute sull’efficacia di tale terapia in quanto una serie di lavori ha dimostrato la tendenza alla stabilità nel tempo (con follow-up prolungati fino a 15 aa) dei noduli tiroidei. Anche la riduzione spontanea dei noduli è stata dimostrata in una cospicua percentuale di casi. Studi controllati randomizzati (non tutti contro placebo) non hanno dimostrato una significativa differenza nel grado di riduzione volumetrica dei noduli tra i gruppi in trattamento e i gruppi di controllo. Fa riflettere sull’effettiva utilità della terapia il fatto che la riduzione volumetrica dei noduli nei gruppi in trattamento fosse significativa rispetto al volume basale, ma non significativa quando paragonata alle modificazioni insorte spontaneamente nei gruppi di controllo. In alcuni studi la risposta alla terapia risulta diversa in base alle caratteristiche dei noduli con maggiore riduzione nei noduli colloidocistici rispetto a quelli iperplastici o fibrotici.
Esistono studi controllati randomizzati (alcuni in doppio cieco contro placebo) più recenti e diverse meta-analisi in cui si dimostra l’efficacia della tiroxina nel ridurre il volume dei noduli e nel prevenire la formazione di nuove lesioni. Nella maggior parte di questi studi la misurazione della riduzione volumetrica viene effettuata ecograficamente non più palpatoriamente come nei primi studi pubblicati. Nel complesso i risultati positivi con la terapia soppressiva riguardano solo una percentuale di pazienti trattati.
Un altro punto controverso è l’efficacia della terapia soppressiva con tiroxina nei pazienti sottoposti ad irradiazione tiroidea come misura preventiva della formazione di noduli e di possibili carcinomi tiroidei (spesso multicentrici). De Groot, in una rivalutazione del problema, conclude per l’inefficacia della terapia soppressiva con tiroxina nel prevenire la formazione di noduli sia benigni che maligni nella tiroide irradiata.
Altro tema ancora irrisolto è l’efficacia della tiroxina nel prevenire la recidiva di struma uni- o multinodulare dopo tiroidectomia subtotale o lobectomia. Dagli anni ’80 sono stati eseguiti studi prospettici a questo riguardo. Fino ad allora la somministrazione di tiroxina a scopo profilattico era stata sostenuta da numerosi studi. Le conclusioni degli studi successivi non sono state concordi. Un limite di alcuni studi in cui veniva dimostrata l’efficacia del trattamento era rappresentato dalla brevità del follow-up, mentre in studi più lunghi (fino a 10 aa) la differenza nello sviluppo di nuovi noduli non è risultata significativa nei due gruppi (in trattamento e non).
La dimostrazione che alla sospensione della terapia lo struma aumenta di volume ha portato alla conclusione della necessità di proseguire indefinitamente il trattamento nei pazienti responsivi. Con questo è sorto il problema delle complicanze a lungo termine, legate ad un ipertiroidismo subclinico. Tali effetti collaterali non sono rilevabili negli studi a breve termine, ma si rendono manifesti con l’avanzare dell’età dei pazienti trattati o la lunghezza del trattamento. Essi riguardano essenzialmente l’aumento del rischio di fibrillazione atriale, di maggiore perdita di massa ossea nelle donne in post menopausa e di insorgenza di problemi neuropsichiatrici e alterazioni cognitive.

2) Terapia chirurgica
E’ una delle opzioni terapeutiche per i noduli unici e gli strumi multinodulari di grosse dimensioni.
In passato l’approccio preferito per lo struma multinodulare era costituito dalla tiroidectomia parziale così da mantenere una riserva funzionale ghiandolare adeguata ed evitare la terapia sostitutiva. L’elevata percentuale di recidive osservate nel lungo termine con questo approccio (fino al 60%) ha orientato la chirurgia verso la tiroidectomia totale. Inoltre, il quesito non ancora risolto dell’efficacia della terapia con tiroxina nella prevenzione delle recidive e la relativa semplicità e basso costo della terapia sostitutiva tiroidea hanno favorito questo tipo di scelta. A favore di questo approccio è anche il maggiore rischio di lesioni del nervo ricorrente e di ipoparatiroidismo postchirurgico in caso di reintervento (da 3 a 10 volte rispetto a quanto si osserva nella tiroidectomia totale in prima istanza). Se, la tiroidectomia totale è praticata da un chirurgo esperto, le complicanze suddette sono molto basse (meno dell’ 1%).
La rimozione di strumi di grandi dimensioni con estensione retrosternale può essere problematica, anche se nella maggior parte dei casi essi possono essere sfilati attraverso l’incisione sovragiugulare, mentre in alcuni (rari) casi è necessaria la sternotomia.
L’intervento chirurgico permette la rapida risoluzione dei sintomi compressivi tracheali e permette una diagnosi istologica definitiva dello struma.
In caso di noduli isolati la maggiore indicazione all’intervento chirurgico è costituita dal nodulo sospetto di malignità oppure da ragioni estetiche o dalla scelta preferenziale del paziente. La diagnostica ecografia preoperatoria permette anche di differenziare i noduli singoli da quelli apparentemente tali alla palpazione, ma in realtà parte di uno struma multinodulare.
Nell’adenoma tossico la scelta chirurgica è di solito preferita, rispetto alla terapia radiometabolica, nel paziente giovane e nel nodulo di grandi dimensioni.
Nei noduli singoli l’intervento di scelta è la lobectomia. Si sta ora affermando, nei centri all’avanguardia, la tecnica della chirurgia video-assisitita minimamente invasiva che riduce i danni estetici e i costi legati all’ospedalizzazione del paziente.
Controverso per le ragioni affermate sopra è l’utilizzo della terapia con tiroxina nel post intervento.
IL 15-25% dei noduli singoli sono cistici, nei quali la maggiore preoccupazione è da sempre rappresentata dalla possibile presenza di un carcinoma. L’aspirazione del liquido cistico è seguita dalla sua riformazione nel 10-80% dei casi: le differenze dipendono dal volume della cisti e dal numero delle aspirazioni effettuate. Maggiore è il volume, maggiore il rischio di recidiva. In molti casi le cisti tiroidee si risolvono spontaneamente nel tempo pertanto l’attesa può essere giustificata in caso di lesioni di volume medio-piccolo. La decisione di intervenire chirurgicamente dipende da alcuni fattori come quello estetico o il sospetto di malignità (in tale evenienza l’agoaspirato del bottone solido eseguito sotto guida ecografica può orientare nella diagnosi) soprattutto se il liquido cistico si riforma dopo una prima aspirazione: più del 10% delle cisti che presentano questo comportamento contengono un carcinoma.

3) Terapia radiometabolica
La terapia radiometabolica è stata e viene tuttora utilizzata per il trattamento degli ipertiroidismi principalmente nel morbo di Basedow. Nello struma multinodulare tossico e nell’adenoma tossico rappresenta spesso la terapia di scelta anche per l’età avanzata di questi pazienti che può controindicare l’intervento chirurgico.
Nel nodulo isolato iperfunzionante rappresenta la terapia più semplice e con il miglior rapporto costo beneficio. Le percentuali di cura sono del 75% dopo una singola dose, con riduzione del 40% del volume del nodulo. L’effetto collaterale di maggiore importanza è l’ipotiroidismo, più frequente in caso di associata positività degli anticorpi antitiroide o di captazione del tessuto ghiandolare sano. Questa evoluzione è favorita quando la terapia radiometabolica sia stata preceduta dal trattamento con tireostatici che, riportando il paziente in eutiroidismo, ripristinano la captazione dello iodio da parte del tessuto tiroideo sano.
Fin dai primi trattamenti nello struma iperfunzionante è apparso chiaro come la terapia radiometabolica fosse in grado di ridurre il volume della ghiandola anche in caso di persistenza dell’ipertiroidismo. Nonostante ciò, l’utilizzo del radioiodio nella maggior parte dei paesi non è stato esteso al trattamento dello struma plurinodulare caldo con eutiroidismo, come è apparso nelle risposte fornite ad un questionario distribuito ad endocrinologi specialisti delle rispettive società scientifiche (nord americana ed europea). La maggior parte degli specialisti ha limitato l’impiego della terapia radiometabolica alle condizioni di adenoma tossico e di struma multinodulare tossico. Solo una piccola percentuale ha indicato questo trattamento come possibile opzione nello struma multinodulare normofunzionante con l’intento di ridurne il volume.
Dalla fine degli anni ’80 diversi studi hanno valutato l’efficacia della terapia radiometabolica nell’indurre una riduzione del volume dello struma eutiroideo.
Le dosi terapeutiche utilizzate sono molto variabili e in alcuni casi molto superiori a quelle impiegate per la terapia degli ipertiroidismi (la dose media utilizzata è stata di 100 µCi per grammo di tessuto tiroideo corretto per l’uptake a 24 ore).
Nonostante queste disomogeneità la riduzione volumetrica dello struma è risultata abbastanza omogenea tra le varie casistiche oscillando tra il 40 e il 50%. Una buona riduzione di volume dello struma era gia osservabile a tre mesi dalla dose terapeutica. In uno studio randomizzato del 2001 Wesche ha dimostrato la superiorità della terapia radiometabolica rispetto alla tiroxina nell’indurre riduzione volumetrica dello struma.
Nei gozzi di grandi dimensioni la dose da somministrare può essere elevata con necessità di ricoverare il paziente in reparti protetti. In alternativa si può ricorrere al frazionamento della dose (con lunghi intervalli tra le somministrazioni a causa dell’effetto stunning dello 131I sulla captazione tiroidea). Nello struma semplice la riduzione volumetrica sembra essere anche maggiore che in quello multinodulare con risultati sovrapponibili a quelli ottenibili nel morbo di Basedow.
Dal momento che la captazione dello 131I nello struma multinodulare può essere irregolare per il diverso stato funzionale dei noduli e per il tenore di iodio della dieta, si sta sperimentando il pretrattamento con rhTSH come metodo per aumentare l’uptake ghiandolare e renderlo più omogeneo. I primi dati pubblicati sembrano incoraggianti con netta riduzione della dose totale somministrata.
Il trattamento radiometabolico dello struma multinodulare normofunzionante è entrato nella pratica clinica in Danimarca e Olanda. Nel resto dell’Europa e nell’America del Nord non è considerato una terapia di scelta. Alcuni elementi suggeriscono prudenza nell’utilizzo di tale presidio terapeutico, soprattutto la mancanza di conoscenze sugli effetti collaterali a lungo termine. Inoltre, va usata cautela in caso di grave compressione tracheale per il possibile aumento volumetrico dello struma nei giorni successivi alla dose terapeutica. Altri effetti collaterali segnalati sono la tiroidite da radiazioni e l’evoluzione verso il morbo di Basedow (5% dei pazienti). L’effetto collaterale più frequente risulta essere l’ipotiroidismo, con una prevalenza del 14% a 1 anno. La prevalenza a 5-8 anni è compresa tra 22 e 58%. Il rischio di carcinoma tiroideo non sembra aumentato in modo significativo. Comunque anche nei paesi dove questa metodica viene ampiamente utilizzata essa viene riservata a pazienti con età superiore a 40 anni.

4) Alcolizzazione percutanea (PEI)
L’iniezione di alcool etilico al 70-100% (alcolizzazione) determina necrosi coagulativa e trombosi dei piccoli vasi a livello dei noduli tiroidei. Tale metodica viene utilizzata nella terapia dei noduli solidi sia iper- che non funzionanti e delle cisti tiroidee. Quando utilizzata sui noduli solidi è in grado di indurre riduzioni di volume fino all’80%, a fronte però di ripetute iniezioni (fino a 7 o più). La procedura è spesso dolorosa nonostante l’anestesia locale, e la ripetizione delle instillazioni aumenta il rischio di diffusione extranodulare ed extracapsulare dell’etanolo con formazione di aderenze che possono rendere difficoltoso un successivo intervento chirurgico. A ciò si associa il rischio di lesioni del nervo ricorrente. Per ridurre al minimo i rischi la dose di etanolo iniettata per ogni seduta non dovrebbe superare il 20% del volume iniziale del nodulo. Questa terapia va effettuata solo nei centri dove venga praticata l’ecografia interventistica e nei quali sia stata acquisita una buona manualità sulla metodica.
Migliori sono i risultati nei noduli cistici in cui l’aspirazione del contenuto permette di creare una cavità in cui instillare l’etanolo, riducendo così il rischio di diffusione extranodulare. Il dolore riferito dai pazienti è inferiore rispetto a quello prodotto dall’iniezione dell’etanolo nei noduli solidi anche per la minore pressione esercitata dal liquido iniettato all’interno di una cavità rispetto ad un tessuto solido. Una metaanalisi (solo uno studio verificato contro placebo, gli altri con la sola aspirazione del liquido cistico) eseguita su 214 pazienti dimostrano ottimi risultati sia in termini di riduzione volumetrica (fino all’80%) che di assenza di recidive a 12 mesi.

5) Trattamento termoablativo percutaneo (Laser e Radiofrequenze)
La termoablazione (laser o radiofrequenze) è una metodica ancora sperimentale che permette di ottenere buone riduzioni dei noduli tiroidei mediante necrosi coagulativa indotta dal calore. La differenza maggiore rispetto all’iniezione di etanolo riguarda la possibilità di controllare la distruzione del tessuto tiroideo in ogni momento della procedura. Essa potrebbe diventare la metodica di scelta nel trattamento dei noduli solidi rispetto all’iniezione di etanolo. Viceversa non può essere utilizzata nei noduli cistici in quanto le elevate temperature prodotte dal laser determinano formazione di gas all’interno della cisti con creazione di un cono d’ombra che impedisce la visione ecografica del campo di intervento.

Dott.ssa Mirella Moro
e
Dott. Massimiliano Andrioli
Specialista in Endocrinologia e Malattie del Ricambio


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