TERAPIA MEDICA DELLA MALATTIA DI CUSHING

Per meglio comprendere la terapia medica della malattia di Cushing bisogna prima definire cos’è la sindrome di Cushing: ovvero il quadro clinico che fa seguito ad una prolungata esposizione ad elevati livelli di cortisone, endogeno od esogeno, nel sangue. La sindrome di Cushing da eccessiva produzione endogena di cortisolo è eziologicamente distinta in forme: ACTH-dipendenti (adenoma ipofisario ACTH-secernente, secrezione ectopica di ACTH o di CRH) o ACTH-indipendenti (adenoma o carcinoma surrenalico, iperplasia micro- o macronodulare, displasia nodulare pigmentata). L’ipercortisolismo da adenoma ipofisario ACTH-secernente, definito anche malattia di Cushing, si caratterizza per obesità centrale, osteoporosi, resistenza insulinica, ridotta tolleranza glucidica o franco diabete (prenota una visita diabetologica) dislipidemia ed aumentata mortalità per patologie cardiovascolari (prenota una visita cardiologica). Numerosi studi, tuttavia, hanno evidenziato che alcune di queste alterazioni possono persistere anche dopo la correzione dell’ipercortisolismo. Da qui l’importanza di una diagnosi precoce e soprattutto di una terapia tempestiva ed efficace. In generale il trattamento di prima scelta per la malattia di Cushing è l’intervento neurochirurgico di adenomectomia che prevede l’asportazione selettiva dell’adenoma ipofisario ACTH-secernente (prenota una visita neurochirurgica). Quando questa opzione è impraticabile, o in caso di mancata remissione o recidiva, eventualità riscontrabili nel 30% dei casi, si può ricorrere a trattamenti di seconda scelta, quali: una neurochirurgia più estensiva (prenota una visita neurochirurgica), la radioterapia, la surrenectomia bilaterale o la terapia farmacologica. Quest’ultima, pertanto, ha solo un ruolo secondario nella gestione della malattia di Cushing.

TERAPIA FARMACOLOGICA

La terapia farmacologia può essere molto efficace nel controllo dell’ipercortisolismo ma non rappresenta un trattamento risolutivo per il tumore ipofisario ACTH-secernente. Non è dimostrato, infatti, il ripristino di una normale funzione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene dopo terapia medica. La terapia farmacologia, pertanto, non è mai una terapia definitiva, poiché alla sospensione del trattamento fa quasi sempre seguito la ripresa di malattia. In ogni modo, l’obiettivo di qualunque trattamento medico è la remissione dei segni e sintomi di malattia e la normalizzazione della produzione di cortisolo. Pertanto, per valutare un’eventuale ripresa di ipercortisolismo è sempre necessario un regolare follow-up clinico-laboratoristico del paziente trattato. La terapia medica è finalizzata al controllo della sintomatologia dell’ipercortisolismo e attualmente trova indicazione nei pazienti: a) che non possono affrontare la chirurgia; b) in attesa di intervento, quando è necessario un rapido controllo dei sintomi; c) in cui si attenda il beneficio della radioterapia; d) con ipercortisolismo ACTH-dipendente con sorgente di ACTH ancora non identificata. I farmaci attualmente impiegati nel controllo dell’ipercortisolismo appartengono a due categorie: a) farmaci inibenti la steroidogenesi surrenalica (riduzione della produzione di cortisolo attraverso un’azione adrenolitica e/o per diretta inibizione enzimatica); b) farmaci inibenti la secrezione di ACTH.

Farmaci inibenti la steroidogenesi surrenalica

Chetoconazolo. È il farmaco più comunemente utilizzato nel trattamento dell’ipercortisolismo. Il chetoconazolo, nasce come antimicotico, ma è in grado di bloccare molteplici tappe della steroidogenesi (colesterolo scc, 17-alfa-idrossilasi, 17,20-liasi), così da inibire la produzione di glucocorticoidi e androgeni. Un suo possibile effetto diretto sulla secrezione di ACTH è ancora argomento controverso, ma sembra potersi escludere un sua azione inibitoria diretta sui corticotropi ipofisari in vivo. Il chetoconazolo riduce efficacemente la produzione di cortisolo nel 70% dei pazienti. La dose giornaliera può variare da 200 a 1600 mg al giorno. E’ consigliabile una dosa iniziale di 200-400 mg, con eventuale incremento posologico da effettuare gradualmente, sia per evitare l’iposurrenalismo che per un miglior monitoraggio della funzione epatica. Eventuali effetti collaterali possono manifestarsi nel 10-15% dei pazienti trattati ma sono generalmente di lieve entità. Sono frequenti reversibili, lievi incrementi delle transaminasi. Possibile, anche se raro con le dosi abitualmente impiegate, il rischio di ipogonadismo maschile. Non più in commercio in Italia, può essere ancora acquistato dalle aziende ospedaliere ed universitarie presso lo Stabilimento Chimico Farmaceutico Militare di Firenze o può essere prodotto ed acquistato direttamente da alcune farmacie come galenico. Il chetoconazolo è considerato il farmaco di prima scelta nel trattamento dell’ipercortisolismo laddove vi sia indicazione a terapia medica.

Mitotane (o,p’-DDD). Il mitotane inibisce diverse tappe enzimatiche (3-ß-idrossisteroidodeidrogenasi, 11-ß-idrossilasi, aldosterone sintetasi) ma il farmaco esplica la sua azione soprattutto mediante la sua specifica attività adrenocitolitica. Il mitotane, pertanto, è altamente efficace nel controllo a lungo termine dell’ipercortisolismo. Gli effetti collaterali (gastrointestinali e neurologici) (prenota una visita neurologica o gestroenterologica), la necessità del monitoraggio delle sue concentrazioni plasmatiche ed il rischio di iposurrenalismo sono all’origine del suo uso poco generalizzato. Prima che se ne evidenzi l’effetto terapeutico può essere necessario un tempo di latenza anche protratto.

Metopirone. Inibitore dell’enzima 11-ß-idrossilasi (P450c11), blocca la produzione di cortisolo a livello dell’ultima tappa sintetica. A dosi variabili fra 750 e 2000 mg al giorno risulta essere efficace nel trattamento a breve termine (75% dei pazienti) e a lungo termine (83% dei pazienti). Tra gli effetti collaterali si segnalano: irsutismo, ipertensione ed iposurrenalismo. Il metopirone inibisce anche la sintesi di aldosterone con accumulo di precursori, da cui può derivare un effetto individualmente variabile sui livelli pressori e sull’equilibrio elettrolitico. Attualmente non disponibile in Italia.

Etomidato. È’ un anestetico a breve durata d’azione, utilizzato nell’induzione dell’anestesia in procedure diagnostiche. Si caratterizza per rapidità di inizio e di esaurimento d’azione. Il suo uso, pertanto, è particolarmente indicato quando sia necessario un rapido controllo dell’ipercortisolismo. Agisce sugli enzimi 11ß-idrossilasi e P450-SSC della steroidogenesi. È l’unico inibitore della steroidogenesi somministrabile per via parenterale e pertanto utilizzabile in presenza di situazioni di emergenza che precludano la somministrazione orale di un farmaco analogo. Ne è documentata l’efficacia anche per periodi prolungati.

Mifepristone (RU486). Ha un meccanismo d’azione differente dai precedenti, in quanto si lega competitivamente ai recettori di glucocorticoidi, androgeni e progestinici, inibendo l’azione dei ligandi endogeni. Non vi è esperienza rilevante sull’uso nella malattia di Cushing. Va considerato che l’uso del farmaco si associa ad un incremento della concentrazione di cortisolo e di ACTH, e pertanto il giudizio sull’efficacia della terapia va valutato esclusivamente sulla base di parametri clinici glicocorticoidi-dipendenti.

Farmaci inibenti la secrezione di ACTH

Il paradigma di questa terapia sarebbe un farmaco dotato di attività inibitoria sulla secrezione di ACTH, ma anche sulla crescita tumorale. Purtroppo le terapie attualmente valutate non si sono dimostrate di generale efficacia.

Agonisti di PPARγ. E’ stato ipotizzato che i PPARγ agonisti, riducano la secrezione di ACTH in virtù del loro effetto anti-proliferativo e pro-apoptotico. Tuttavia, rosiglitazone e pioglitazone, agendo sul recettore nucleare PPARγ attivo come fattore di trascrizione nei tumori corticotropi, si sono dimostrati di limitata efficacia nella pratica clinica, sia in termini di percentuale di successi (<40%) che di durata dell’effetto. Non si può escludere che siano attivi solo in alcuni sottogruppi di pazienti con malattia di Cushing. Inoltre, le dosi usate nella clinica sono molto inferiori a quelle utilizzate nell’animale da esperimento ma la somministrazione di dosi maggiori non è clinicamente attuabile.

Acido retinoico. Studi sperimentali sui topi hanno dimostrato che l’acido retinoico riduce la secrezione di ACTH sia direttamente che indirettamente mediante un’azione anti-proliferativa sui corticotropi tumorali. In aggiunta l’acido retinoico è in grado di inibire anche la sintesi di corticosterone e la proliferazione delle cellule surrenaliche. Gli studi sperimentali sull’animale sono stati recentemente confermati da uno studio clinico sull’uomo in cui la somministrazione del farmaco (alla dose di 80 mg/die), ha determinato un miglioramento dell’ipercortisolismo in assenza di significativi effetti collaterali in 5/7 pazienti con malattia di Cushing trattati con acido retinoico.

Farmaci dopaminergici. Recettori dopaminergici D2 sono presenti in oltre il 75% degli adenomi corticotropi. Studi retrospettivi sull’uso della bromocriptina nel trattamento della malattia di Cushing hanno evidenziato un modesta risposta in termini di riduzione di cortisolo e di ACTH. Tali dati sono stati confermati da successivi studi prospettici che hanno evidenziato una responsività al trattamento con bromocriptina inferiore al 25%. Più recentemente l’efficacia dopaminergici nella malattia di Cushing è stata rivalutata mediante l’impiego di cabergolina, farmaco attivo sul recettore D2 ma dotato di maggiore affinità e maggior durata d’azione rispetto alla bromocriptina. Studi recenti hanno dimostrato l’efficacia di cabergolina (alla dose di 1-3 mg alla settimana per tre mesi) nel normalizzare la cortisoluria nel 40% dei pazienti con malattia di Cushing, Gli autori sostengono che la responsività alla cabergolina è strettamente legata all’espressione dei recettori dopaminergici D2 che, tuttavia, sono espressi solo nell’80% degli adenomi ACTH secernenti.

Analoghi della somatostatina. Gli adenomi corticotropi tumorali esprimono recettori per la somatostatina e questo dato supporta l’uso nel trattamento degli analoghi della somatostatina nella malattia di Cushing. Gli adenomi corticotropi tumorali esprimono i sottotipi recettoriali sst R1, sst R2 e sst R5, con prevalenza di questi ultimi. Alcuni analoghi in commercio (octreotide e lanreotide), hanno prevalente affinità per sst R2 ed infatti si sono dimostrati generalmente inefficaci nel trattamento della malattia di Cushing. Recentemente è stato sintetizzato pasireotide (SOM 230), con affinità 30, 5 e 40 volte maggiore di octreotide per i recettori sst R1, sst R3 e sst R5 e 2.5 volte inferiore per sstr 2. In virtù della quasi selettiva espressione di sst R5 nei corticotropinomi umani e stata valutata l’efficacia di pasireotide nell’inibire la secrezione di ACTH. La lunga durata d’azione del pasireotide (emivita di 23 ore) ne favorisce l’applicazione clinica nella malattia di Cushing. In uno studio multicentrico preliminare la somministrazione di pasireotide in 9 pazienti (600 μg sc per due volte/die) per 15 giorni, si è associata ad una discreta risposta in termini di riduzione del cortisolo libero urinario. Recentemente è stato pubblicato anche uno studio multicentrico internazionale su vasta scala che ha confermato la potenziale utilità del pasireotide nel trattamento eziologico della malattia di Cushing. Collateralmente lo studio segnala un incremento dei valori glicemici e dell’emoglobina glicosilata che ha richiesto un trattamento farmacologico ipoglicemizzante in quasi la metà dei pazienti trattati.

Altri farmaci in sperimentazione. Il pasireotide a lento rilascio (Pasireotide LAR), nuova formulazione con somministrazione mensile alla dose di 10-30 mg, è stato studiato in uno studio di fase III evidenziando una normalizzazione del cortisolo nel 35% dei pazienti dopo 12 mesi di terapie, con un profilo di sicurezza simile al pasireotide. Osilodrostat è un farmaco che agisce direttamente sui surreni bloccando l’azione dell’enzima 11beta-idrossilasi riducendo, quindi, la sintesi di cortisolo. Si tratterebbe di una nuova possibilità di trattamento del Cushing con somministrazione orale, alla dose di 2-50 mg due volte/die. Dati preliminari da studi di fase II evidenziano un controllo dell’ipersecrezione di cortisolo variabile tra il 79-92%. Ipertensione ed iperandrogenismo rappresentano possibili effetti collaterali. Ultimi preparati di futura sperimentazione sono il levoketoconazolo (più potente dell’isomero ketoconazolo) e il relacorilant, un modulatore selettivo del cortisolo.

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Dott. Massimiliano Andrioli
Specialista in Endocrinologia e Malattie del Ricambio

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