DIAGNOSI MOLECOLARE TIROIDE

La diagnosi molecolare dei noduli della tiroide è ormai una realtà clinica consolidata. I noduli della rappresentano la patologia endocrina più frequente la cui prevalenza, valutata con la metodica ecografica può arrivare sino al 67% della popolazione generale.
Sebbene la maggior parte dei noduli tiroidei siano benigni è sempre necessario escluderne la malignità.
A tal fine sono state utilizzate l’ecografia del collo e l’agoaspirato del nodulo tiroideo.
Alcuni parametri ecografici del nodulo, infatti, (ipoecogenicità, disomogeneità, irregolarità dei margini, vascolarizzazione intranodulare) possono orientare decisamente verso il sospetto di nodulo maligno ma non danno una ceretezza.
E’ stata pertanto proposta l’elastosonografia (elasografia tiroidea) una nuova metodica ecografica che consente di stimare la “durezza” del nodulo tiroideo e pertanto di fornire maggiori informazioni sulla natura della lesione.
Tuttavia, per una maggior certezza diagnostica è quasi sempre necessario eseguire l’agoaspirato del nodulo.
Tale metodica è minimamente invasiva e consente, nella maggior parte dei casi, una diagnosi precisa di benignità o di malignità.
Tuttavia, anche dopo l’agoaspirato, possono persistere dei casi dubbi in cui l’aspetto ecografico è fortemente in contrasto con l’esito citologico o dei casi in cui l’esito dell’agoaspirato è indeterminato (proliferazione follicolare o TIR3). Quest’ultimo caso rappresenta un limite dell’agoaspirato che è incapace di distingure fra alcune forme benigne (adenoma follicolare) maligne (carcinoma follicolare). (Prenota un agoaspirato tiroideo). Valuta il rischio del tuo nodulo TIR3.
Oltre ad Afirma, una nuova e promettente tecnica di profilazione genica che sembra fornire risultati ottimi in termini di valore predittivo negativo, indicando la natura benigna di un nodulo con relativa certezza, senza ricorrere all’intervento (per ulteriori info: Afirma) si sono sviluppati nuovi strumenti basati sulla diagnostica molecolare, sia per risolvere i casi dubbi ma anche per fornire maggiori informazioni sull’aggressività della neoplasia.
In realtà nella diagnosi differenziale del tumore tiroideo sono state proposte anche alcune tecniche di immunoistochimica (Galectina-3, HBME-1, citocheratina-19), sulle quali sono ancora in corso degli studi. Esegui la valutazione immunoistochimica per il tuo nodulo TIR3.
La diagnosi molecolare, invece, si basa sul fatto che sono state scoperte alcune mutazioni di geni che si associano ai tumori tiroidei. Alcune mutazioni genetiche possono essere caratteristiche e specifiche per un particolare tipo di tumore tiroideo.
Basandosi su queste scoperte è attualmente possibile valutare nel materiale prelevato con un agoaspirato tiroideo se nel nodulo analizzato sono presenti, o meno, le mutazioni genetiche che si riscontrano nel tumore. (Prenota una agoaspirato tiroideo).
La presenza della mutazione, ovviamente, indica con probabilità quasi certa che il nodulo tiroideo è un tumore.
Ovviamente si tratta di tecniche innovative la cui diffusione sul territorio italiano non è ancora ubiquitaria.
L’attuale diagnosi molecolare per i noduli tiroidei prevede lo studio delle mutazioni di alcuni geni, fra cui ricordiamo: mutazione BRAF, riarrangiamento RET/PTC, riarrangiamento PAX8/PPAR gamma, mutazione RAS, mutazione RET. (Prenota l’analisi del BRAF).
Attualmente queste mutazioni si associano ad alcuni specifici tumori tiroidei come sottoelencati:
Si associa al carcinoma papillare della tiroide (PTC):
– mutazione BRAF;
– riarrangiamento RET/PTC;
Si associa al carcinoma follicolare della tiroide (FTC):
– riarrangiamento PAX8/PPAR gamma;
Si associa al carcinoma papillare (PTC) ed al follicolare della tiroide (FTC):
– mutazione RAS;
Si associa al carcinoma midollare della tiroide (MTC):
– mutazione RET;

Mutazione BRAF

La mutazione del BRAF è stata riscontrata in oltre il 45% dei tumori papillari della tiroide e nel 95% dei casi si tratta della mutazione BRAF-V600E.
La mutazione del BRAF, tuttavia, è stata riscontrata anche in alcuni tumori tiroidei anaplastici o scarsamente differenziati (verosimilmente derivanti da un papillare).
La mutazione del BRAF non è stata mai riscontrata nei carcinomi follicolari o nei noduli benigni, pertanto viene considerata tipica del carcinoma papillare ed è solitamente indicativa di una maggior aggessività ed invasività del tumore (presso il centro EndocrinologiaOggi di Roma viene eseguita la valutazione del BRAF). (Prenota l’analisi del BRAF).

Riarrangiamento RET/PTC

Il riarrangiamento RET/PTC è stato riscontrato nel 20% dei carcinomi papillari della tiroide.
Esistono diversi riarrangiamenti: RET/PTC1 (70%), RET/PTC3 (25%), RET/PTC2 (5%) e nei bambini con tumore tiroideo dopo Chernobyl prevale il RET/PTC3.
Tale riarrangiamento si riscontra più frequentemente in età giovanile e si associa solitamente ad una minor progressione verso le forme sdifferenziate più aggressive.

Mutazione RAS

La mutazione del RAS è stata riscontrata nel 20% dei carcinomi papillari della tiroide (spesso varianti follicolari, fvPTC) e nel 40% dei carcinomi follicolari (FTC).
Tuttavia una mutazione del RAS è stata riscontrata anche nei noduli benigni, in cui sembra indicare una maggior propensione alla crescita.

Riarrangiamento PAX8/PPAR gamma

Il riarrangiamento PAX8/PPAR gamma è stata riscontrato nel 40% dei carcinomi follicolari della tiroide (FTC).
Più frequentemente in età giovanile, nei noduli di minor dimensioni e con maggior tendenza a metastatizzare per via ematica.

Mutazione RET

La mutazione del gene RET si associa al carcinoma midollare della tiroide (MTC).
Tale mutazione è sempre presente nelle forme familiari (Neoplase Endocrine Multiple, MEN) e può esserlo nelle forme sporadiche di carcinoma midollare tiroideo. (Prenota una visita endocrinologica).

Esistono, tuttavia, dei limiti nella diagnostica molecolare tiroidea. Infatti, per esempio, dei riarrangiamenti RET/PTC sono stati riscontrati anche nelle tiroiditi croniche di Hashimoto e dei riarrangiamenti di PAX8/PPAR gamma in degli adenomi tiroidei benigni.
Nonostante ciò, in virtù di quanto sopra riportato, alcuni studi recenti hanno proposto l’uso di un pannello che valuti la presenza di tutte queste mutazioni nel materiale prelevato dopo un agoaspirato tiroideo.
La presenza di una mutazione è di sicuro ausilio nella diagnosi, e secondo alcuni, soprattutto nella diagnosi di alcuni noduli che risultano indeterminati alla valutazione citologica (proliferazione follicolare, lesione follicolare o TIR3).
Alcuni studiosi, pertanto, suggeriscono l’intervento di asportazione della tiroide (tiroidectomia totale) nel caso in cui la diagnosi molecolare rilevi la presenza di alcune mutazioni (BRAF, RET/PTC, PAX8/PPAR gamma, RET) in quanto queste indicano con certezza la presenza di neoplasia.
Anche il riscontro di una mutazione di RAS pone indicazione, per alcuni, all’intervento chirurgico in quanto pur potendo essere presente in noduli benigni, in questi casi è indicativa di una tendenza alla crescita dimensionale del nodulo.
In tutti questi casi, inoltre, la presenza di mutazioni potrà fornire informazioni in merito all’entità dell’estensione dell’intervento di tiroidectomia in termini di asportazione linfonodale.
Ultimamente, oltre a Thyroseq, una nuova e promettente tecnica di profilazione genica (Afirma) sembra fornire risultati ottimi in termini di valore predittivo negativo, indicando la natura benigna di un nodulo con relativa certezza, senza ricorrere all’intervento. La metodica Afirma viene effettuata presso il centro EndocrinologiaOggi di Roma. Per ulteriori info: Afirma. Vedi tutti i pacchetti disponibili per la stratificazione del rischio del nodulo TIR3. Maggiori informazioni su tutte le metodiche di genetica molecolare disponibili.

Prenota una visita specialistica endocrinologica in merito a questo argomento.

Dott. Massimiliano Andrioli
Specialista in Endocrinologia e Malattie del Ricambio

Centro EndocrinologiaOggi, Roma
viale Somalia 33A, Roma
tel/fax 0686391386
cell 3337831426
Studio EndocrinologiaOggi, Lecce
via Ruffano 4, Casarano (Lecce)
tel/fax 0686391386
cell 3337831426

Bibliografia
1) Nikiforova MN, Nikiforov YE. Molecular Diagnostic and Predictors in Thyroid Cancer. 2009 Thyroid.
2) Eszlinger M, Paschke R. Molecular fine-needle aspiration biopsy diagnosis of thyroid nodules by tumor specific mutations and gene expression patterns. 2010 Molecular and Cellular Endocrinology
3) Nasr E, Andrioli M, Angell T et al. Real World Performance of The Afirma Genomic Sequencing Classifier (GSC) – A Meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2022 Dec 6;dgac688. doi: 10.1210/clinem/dgac688.