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AMIODARONE E TIROIDE

AMIODARONE E TIROIDE

Autore: Dott. Andrioli Massimiliano

L’amiodarone è un farmaco ricco di iodio che è stato approvato dalla Food and Drug Administration (nel 1985) per il trattamento delle severe aritmie ventricolari. L’amiodarone, inoltre, è utilizzato nella terapia delle tachicardie parossistiche sopraventricolari, della fibrillazione atriale e del flutter.

Gli effetti collaterali dell’amiodarone sono legati al dosaggio e alla durata del trattamento e comprendono: depositi corneali, fotosensibiltà e fotofobia, iperpigmentazione cutanea, tossicità polmonare, epatotossicità e neuropatia periferica. Ma gli effetti collaterali più frequenti si verificano a carico della tiroide e sono l’ipertiroidismo e l’ipotiroidismo.

FARMACOLOGIA
L’amiodarone è un derivato benzofuranico con una struttura chimica che ricorda la tiroxina (T4) e circa il 37% del suo peso è costituito da iodio.
La terapia antiaritmica con amiodarone richiede un dosaggio giornaliero di 200-600 mg pertanto, ogni giorno, vengono introdotti approssimativamente dai 7 ai 21 g di iodio al giorno. La dose giornaliera raccomandata di iodio, invece, è circa 50-100 volte più bassa (150 µg).
In conclusione si può affermare che chi è in terapia con amiodarone introduce, suo malgrado, una elevatissima quantità di iodio.
L’amiodarone, una volta assunto, si distribuisce nei tessuti periferici insieme al suo metabolica, il desetilamiodarone (DEA) (che si produce attraverso una reazione anzimatica di dealkilazione), raggiungendo una concentrazione intratiroidea pari a 14 mg/kg e 64 mg/kg rispettivamente.
I tempi di dimezzamento dell’amiodarone e del desetilamiodarone (DEA) sono, rispettivamente di 52 e 61 giorni circa dopo la sospensione del trattamento con amiodarone. Secondo altri studi, invece, i tempi sono lievemente inferiori.
In ogni modo, dopo la sospensione del farmaco i livelli plasmatici dell’amiodarone e dei suoi metaboliti rimangono elevati, e quindi dosabili, per un lungo periodo di tempo.

AMIODARONE E TIROIDE
La 5’-desiodasi (5’-D) di tipo 1 è un enzima che interviene nella rimozione dell’atomo di iodio in posizione 5’ nella molecola di tiroxina (T4) e determina, pertanto, la trasformazione di T4 in T3.
Una delle azioni dell’amiodarone sul metabolismo tiroideo consiste nel ridurre l’attività della 5’-D tipo 1 a livello dei tessuti periferici e soprattutto a livello del fegato determinando una blocco dell’attività di questo enzima che può persistere anche per alcuni mesi dopo la sospensione del farmaco.
L’amiodarone non sembra, invce, influenzare la distribuzione e la rimozione di T3 dai tessuti periferici ma sicuramente ne impedisce l’ingresso alla T4.
In conclusione, comunque, il risultato finale è un aumento della concentrazione plasmatica di T4 e una riduzione di T3. In realtà, i livelli di T4, più che decisamente elevati, sono più frequentemente ai limiti superiori della norma; a volte, però, possono essere anche decisamente aumentati, soprattutto nei pazienti che ricevono alte dosi di amiodarone.
La diminuzione di T3, invece, e il contemporaneo aumento di T3-reverse (r-T3) (conseguente alla ridotta clearance) sono riscontrabili molto precocemente dopo l’inizio della terapia antiaritmica. Inoltre, l’aumento della r-T3 è spesso di entità maggiore della diminuzione di T3.
Anche il TSH è influenzato dalla dose e dalla durata del trattamento con amiodarone. Per dosi giornaliere di 200-400 mg i livelli plasmatici di TSH rimangono nella norma. Per dosi più elevate, invece, il TSH tende ad aumentare nei primi mesi dall’inizio del trattamento ma generalmente, nei mesi successivi, torna nei range di norma. I cambiamenti dei livelli di TSH sono spiegabili sia con la variazione della concentrazione plasmatica degli ormoni tiroidei, sia con un’azione diretta dell’amiodarone sulla sintesi del TSH a livello ipofisario. Infatti l’amiodarone e il DEA inibiscono la (5’-D) tipo 2 che converte la T4 in T3 nell’ipofisi con il risultato di una ridotta concentrazione locale di T3 (l’ormone attivo che determina il feedback negativo sulla sintesi di TSH). Come conseguenza di ciò i livelli di TSH tendono ad aumentare.
Le modificazioni della funzione tiroidea sopra descritte, chiaramente, riguardano solo quei pazienti che assumono amiodarone e che rimangono eutiroidei. Infatti qualora si instauri un quadro di tipo patologico i valori di FT3, FT4 e TSH subiranno la variazioni tipiche della condizione patologica che si è venuta a creare: FT3 e FT4 basse con TSH elevato (in caso di ipotiroidismo), FT3 e FT4 alte con TSH soppresso (in caso di ipertiroidismo).
L’amiodarone e i suoi metaboliti, oltre ad influenzare l’attività di alcuni enzimi che intervengono nel metabolismo tiroideo, hanno anche un effetto citotossico sulla tiroide. E’ stato dimostrato, infatti, che fino al 50% delle cellule tiroidee può andare in contro a lisi per concentrazioni di amiodarone pari a 200 µmol/l. Il metimazolo, di contro, riduce la citotossicità dell’amiodarone sui follicoli tiroidei.
Sembrerebbe, inoltre, che il DEA sia ancora più tossico dell’amiodarone.
I meccanismi che determinano la tossicità non sono ancora molto chiari ma il fenomeno può essere spiegato sia con un’azione tossica diretta del farmaco sulle cellule tiroidee, sia con l’eccesso di iodio che il farmaco determina. E’ stato dimostrato, infatti, che l’eccesso di iodio induce l’apoptosi delle cellule tiroidee attraverso un meccanismo, indipendente da p-53, che coinvolge la via ossidativa e la formazione di metaboliti attivi dell’ossigeno.
A conferma della concomitanza dei due meccanismi vi è il fatto che i danni provocati dalla somministrazione di amiodarone sono diversi da quelli indotti singolarmente dal semplice eccesso di iodio.
Comunque ciò che si riscontra è un’alterazione generale della architettura tiroidea con necrosi, corpi inclusi e infiltrazione macrofagica. Le stesse alterazioni anatomo-patologiche possono essere riscontrate, durante la terapia con amiodarone, anche in altri organi quali polmone, fegato, cuore, cute, cornea e nervi periferici.
La possibilità di determinare queste alterazioni anatomopatologiche è strettamente correlata alla durata del trattamento con il farmaco.
Che tipo di relazione intercorra tra l’amiodarone e l’autoimmunità è ancora oggetto di dibattito; è noto, però, che l’eccesso di iodio possa indurre dei processi autoimmuni nell’uomo. Alcuni studi, infatti, hanno dimostrato che nel 55% dei pazienti trattati con amiodarone si assiste alla comparsa di anticorpi anti-tiroide; quest’ultimi, però, sono riscontrabili per non più 6 mesi dalla sospensione della terapia. Questo sembra spiegabile con il precoce e transitorio effetto tossico dell’amiodarone sulla tiroide che determina il rilascio di antigeni tiroidei e di conseguenza lo sviluppo di una reazione autoimmunitaria contro la tiroide. Altri studi, però, non hanno confermato questi risultati; anzi la maggior parte di essi sembrerebbe indicare che la comparsa di anticorpi anti-tiroide in pazienti in terapia con amiodarone è molto improbabile se quest’ultimi , in passato, erano stati ripetutamente negativi. Quasi certamente, però, l’amiodarone può esacerbare e precipitare una preesistente condizione di autoimmunità organo-specifica.
L’amiodarone, inoltre, determina una condizione simil-ipotiroidismo a livello dei tessuti periferici; questo avviene non solo perché il farmaco inibisce l’attività della 5’-D tipo 1, ma anche perché riduce sia il numero dei recettori catecolaminergici, sia l’effetto della T3 sui recettori ß-adrenergici. Affinché l’amiodarone eserciti il suo effetto sui recettori ß-adrenergici, però, è necessaria la presenza degli ormoni tiroidei; questo sembra dimostrare che il farmaco non eserciti un’azione diretta sui recettori ß-adrenergici.
L’amiodarone, inoltre, potrebbe determinare una down-regulation dei recettori degli ormoni tiroidei (TR); nei ratti trattati con amiodarone, infatti, la capacità di legare T3 da parte dei TR cardiaci è notevolmente ridotta come avviene nel caso di ipotiroidismo. Gli effetti dell’amiodarone, però, variano a seconda del tipo di TR : nei topi trattati con il farmaco si assiste ad una down-regolazione di TRa1 e TRß1, mentre TRa2 e TRß2 non subiscono sostanziali variazioni. Inoltre l’inibizione del legame della T3 sembra essere di tipo competitivo per TRa1 e di tipo non competitivo per TRß1.
Il principale metabolita dell’amiodarone (il DEA), inoltre, può agire sui recettori periferici come agonista o come antagonista degli ormoni tiroidei, ma l’alta concentrazione tissutale raggiunta durante il trattamento cronico spiega perché prevalga l’effetto antagonista e la condizione di simil-ipotiroidismo soprattutto a livello di alcuni tessuti quali il cuore e il fegato.
In conclusione, quindi, nei pazienti che assumono amiodarone si determina sempre, a livello cardiaco, una condizione di simil-ipotiroidismo.
Infine si può affermare che sebbene la maggior parte dei pazienti in terapia con amiodarone rimangano eutiroidei, alcuni sviluppano una disfunzione tiroidea (tireotossicosi e ipotiroidismo).
La tireotossicosi (AIT, amiodarone-induced thyrotoxicosis) si riscontra più frequentemente nelle aree geografiche con una bassa disponibilità di iodio, mentre l’ipotiroidismo (AIH, amiodarone-induced hyothyroidism) è più diffuso nelle aree dove l’apporto di iodio è sufficiente.
Tra tutti gli studi effettuati l’incidenza di AIT varia dall’1% al 23%, mentre l’incidenza di AIH varia dall’1% al 32%.
Globalmente e non tenendo conto delle differenze legate all’introduzione di iodio, l’incidenza di sviluppo di una disfunzione della tiroide (tireotossicosi o ipotiroidismo) è compresa tra il 2% e il 24%, e avviene con una maggior frequenza nel range 14-18%.
Va comunque segnalato che una disfunzione della tiroide durante una terapia con amiodarone insorge con una maggior frequenza nei pazienti affetti da ß-talassemia major (come se il deposito di ferro intratiroideo favorisse l’insorgere di una disfunzione tiroidea relata all’utilizzo di amiodarone) e nei soggetti affetti da patologia cardiaca congenita. In quest’ultimi il sesso femminile, la cianosi e una dose di amiodarone maggiore di 200 mg/die sembrano essere importanti fattori di rischio per lo sviluppo di disfunzione tiroidea associata all’utilizzo di amiodarone.

TIREOTOSSICOSI INDOTTA DA AMIODARONE (AIT)

Introduzione
La tiretossicosi può insorgere, spesso in modo improvviso, sia all’inizio sia dopo molti mesi di terapia con amiodarone, anche se, secondo alcuni studi, la tireotossicosi compare mediamente dopo circa 3 anni.
Una volta innescato il processo che porta alla tireotossicosi, gli effetti dell’amiodarone (depositato nei tessuti periferici e rilasciato molto lentamente) possono persistere per un lungo periodo di tempo anzi, non è infrequente che una tireotossicosi possa svilupparsi anche dopo la sospensione dell’amiodarone.
La dose di amiodarone non sembra essere importante nel determinare lo sviluppo della tireotossicosi e non esistono, inoltre, altri fattori predittivi per lo sviluppo di AIT anche se, secondo alcuni studi, la mancata risposta basale del TSH al TRH può rappresentare un fattore di rischio per lo sviluppo di AIT.
E’ stata descritta, inoltre, una lieve predominanza dell’AIT tra i maschi con un rapporto M/F pari a 3/1.

Patogenesi
I complessi meccanismi patogenetici della tireotossicosi indotta da amiodarone, per il momento, non sono stati completamente chiariti.
La tireotossicosi può insorgere sia in una tiroide normale che in una tiroide con una preesistente patologia.
L’autoimmunità umorale non ha alcun ruolo nello sviluppo della tireotossicosi indotta da amiodarone, soprattutto nei pazienti senza una preesistente patologia tiroidea; mentre è possibile riscontrare degli anticorpi antitiroide (Ab anti TPO, Ab anti tireoglobulina) solo nei pazienti con AIT che avevano una precedente disfunzione tiroidea (soprattutto il gozzo diffuso).
Molti studi, però, non hanno evidenziato lo sviluppo di anticorpi anti TSH-recettore (TRAb) durante lo sviluppo della tireotossicosi. Esiste solo uno studio giapponese che ha riscontrato un transitorio aumento dei TRAb, non associato, fra l’altro, ad una maggior sintesi di ormoni tiroidei.
Il meccanismo eziopatogenetico della tireotossicosi consiste nell’eccessiva sintesi di ormoni tiroidei indotta dal carico di iodio; infatti il contenuto di iodio intratiroideo è decisamente elevato nei pazienti con tireotossicosi indotta da amiodarone e ciò consentirebbe una maggiore sintesi di ormoni tiroidei. Questa ipotesi, infatti, è supportata dalla normalizzazione della concentrazione di iodio all’interno della tiroide che si osserva nei pazienti ritornati eutiroidei.
Un’altra spiegazione patogenetica potrebbe essere che, in aree con un media carenza di iodio, la tiroide con una preesistente disfunzione possa avere delle difficoltà a modificare la captazione di iodio di fronte ad un eccessivo carico di iodio permanendo, in tal modo, una elevata captazione tiroidea di iodio pur in presenza di una concentrazione intratiroidea già elevata.
Questo gruppo di pazienti ha anche valori normali o solo lievemente elevati di IL-6 (che è un marker dei processi distruttivi della tiroide) dimostrando che, in questo caso, lo sviluppo di una tiroidite distruttiva non è il meccanismo patogenetico primario.
Nello stesso gruppo di pazienti, quindi, l’aumentata sintesi di ormoni tiroidei è dovuta all’eccesso di iodio e lo sviluppo di una ghiandola iperfunzionante e ipervascolarizzata può essere, infatti, evidenziato da un pattern di tipo I-III all’EcocolorDoppler (esattamente come avviene nel classico ipertiroidismo).
Pertanto l’eccessiva sintesi di ormoni tiroidei è il meccanismo patogenetico della tireotossicosi indotta da amiodarone in pazienti con una preesistente disfunzione (subclinica) tiroidea.
Nei pazienti con una ghiandola tiroidea apparentemente normale, invece, il meccanismo patogenetico sembra legato ad un processo tiroiditico distruttivo che determina il rilascio in circolo degli ormoni tiroidei precedentemente sintetizzati, esattamente come avviene nelle tiroiditi subacute.
Questo meccanismo è confermato dalla presenza di elevate concentrazioni plasmatiche di IL-6, da una bassa captazione tiroidea di iodio (solitamente inferiore al 2-3%) e da un pattern di tipo 0 (indicante assenza di vascolarizzazione) all’EcocolorDoppler. Anche il riscontro di elevati livelli di tireoglobulina rilasciati dalla tiroide danneggiata può essere un segno della presenza di un processo infiammatorio a carico della tiroide. La conferma definitiva del fatto che sia un processo tiroiditico distruttivo a generare questo tipo di tireotossicosi, è data dal riscontro istologico di una tiroide infiammata con fibrosi, follicoli danneggiati e vacuolizzazione dei tireociti.
Pertanto si può concludere affermando che la tireotossicosi indotta dall’amiodarone può essere dovuta o ad una eccessiva sintesi di ormoni tiroidei indotta dal carico di iodio in una tiroide con una preesistente disfunzione subclinica (AIT tipo 1) o alla dismissione degli ormoni tiroidei precedentemente formati durante un processo infiammatorio di tipo distruttivo della tiroide indotto dall’amiodarone (AIT tipo 2).
La prevalenza delle due forme non è conosciuta e dipende dall’introito di iodio, per cui nelle aree con un sufficiente apporto di iodio, dove la presenza di patologie tiroidee preesistenti è scarsa, prevale nettamente la forma distruttiva di tipo 2.
La distinzione tra le due forme di tireotossicosi, però, non è netta; va ricordato, infatti, che spesso esistono delle forme miste in cui aspetti tipici della AIT di tipo 1 e di tipo 2 possono coesistere. Questo, per esempio, spiega il motivo per cui in alcune AIT di tipo 1 è possibile riscontrare, a volte, valori elevati di IL-6, come se si trattasse di una forma distruttiva.

Clinica e diagnosi
Spesso le classiche manifestazioni cliniche dell’ipertiroidismo possono mancare nella AIT a causa dell’azione anti-adrenergica dell’amiodarone e della ridotta conversione di T4 in T3 che è l’ormone tiroideo attivo. Spesso l’AIT esordisce con un peggioramento delle condizioni cardiache come la comparsa di tachiaritmia o angina.
Va ricordato, inoltre, che l’amiodarone è un farmaco fortemente bradicizzante, pertanto se in un paziente non si riscontra bradicardia o, addirittura, si rileva una tachicardia si deve sospettare che stia sviluppando una AIT e pertanto va indagata la funzionalità tiroidea.
La diagnosi di TIA è immediata quando si riscontrano elevati valori di T4 e/o T3 con TSH soppresso, mentre può risultare più difficile in quei pazienti in terapia con amiodarone in cui si riscontrano delle minime alterazioni degli ormoni tiroidei e del TSH ma che rimangono eutiroidei. Un aiuto in tal senso può essere dato dall’SHBG che è solitamente aumentato nei pazienti che hanno sviluppato una AIT.
E’ importante, inoltre, distinguere tra un AIT di tipo 1 e una di tipo 2, perché i provvedimenti terapeutici saranno decisamente differenti.
Nella AIT di tipo 1 è spesso presente una patologia tiroidea sottostante (gozzo, morbo di Basedow), il quadro scintigrafico è estremamente variabile (la captazione tiroidea nella maggior parte dei casi è normale, ma può essere anche aumentata o ridotta), i livelli di IL-6 sono nella norma, i valori plasmatici di tireoglobulina sono sostanzialmente nella norma (anche se possono variare ed essere lievemente più alti o più bassi) e il pattern vascolare all’ecocolorDoppler è di tipo I-III.
Nella AIT di tipo 2, invece, non è presente una patologia tiroidea sottostante, il quadro scintigrafico mostra sempre una ridotta captazione tiroidea, i livelli di IL-6 sono notevolmente aumentati così come i valori plasmatici di tireoglobulina, mentre il pattern vascolare all’ecocolorDoppler è di tipo 0, indicando una ridotta vascolarizzazione.
Nella forme miste, invece, possono coesistere aspetti caratteristici della prima e della seconda forma di AIT.

Terapia
La terapia dell’AIT prevede, in prima istanza, la sospensione dell’amiodarone qualora questo fosse possibile. La sospensione del farmaco, comunque, non solo non elimina immediatamente gli effetti negativi sulla tiroide (data la lunga emivita del farmaco) ma potrebbe anche peggiorare gli effetti dell’ipertiroidismo a livello cardiaco. Infatti l’amiodarone e i suoi metaboliti inducono a livello cardiaco uno stato di simil-ipotiroidismo che paradossalmente protegge quest’ultimo dall’eccesso di ormoni tiroidei. La sospensione dell’amiodarone, quindi, può associarsi ad un peggioramento della tireotossicosi cardiaca.
Ma poiché in letteratura sono segnalati solo pochi casi di AIT trattati con successo con tionamidi senza sospendere l’antiaritmico, si consiglia, ove possibile, di sospendere l’amiodarone.
Se, invece, il paziente non può fare a meno di utilizzare un antiaritmico, si potrebbe tentare la sostituzione dell’amiodarone con un altro farmaco (ad esempio il propafenone). Quest’ultimo, però, come antiaritmico è meno efficace dell’amiodarone ed ha un forte azione inotropa negativa e pertanto non è consigliabile nei pazienti con una precaria condizione cardiologia.
Può accadere, quindi, che la terapia con amiodarone non possa essere sospesa.
In questo caso la terapia dell’AIT può presentare alcune difficoltà.
Infatti l’elevato contenuto di iodio intratiroideo rende difficile l’utilizzo delle sole tionamidi e, anche l’utilizzo del radioiodio è reso spesso inutile dal fatto che la captazione tiroidea è ridotta. Nei rari casi in cui la captazione sia aumentata, però, la terapia con radioiodio può essere intentata. Non va dimenticata, inoltre, la possibilità di ottenere, attualmente, un incremento della captazione tiroidea attraverso l’uso del TSH ricombinante, anche se ulteriori controlli devono essere effettuati prima di rendere routinaria questa tecnica.
Anche l’intervento chirurgico di tiroidectomia totale è un valido strumento terapeutico soprattutto nei casi resistenti alla terapia farmacologica o qualora la tireotossicosi sia così importante da richiedere una immediata normalizzazione dei livelli plasmatici degli ormoni tiroidei. La chirurgia, pertanto, pur non essendo un presidio terapeutico di primo livello, rimane un valido e rapido modo per controllare la tireotossicosi.
Anche la plasmaferesi, inoltre, è definita in letteratura come metodo efficace nella rapida rimozione degli ormoni tiroidei dal circolo sanguigno, anche se la sua azione è transitoria ed è spesso seguita da un esacerbazione della tireotossicosi.
Pertanto nel caso della AIT di tipo 1 gli obbiettivi terapeutici da perseguire sono: bloccare l’organificazione dello iodio e quindi l’ulteriore sintesi degli ormoni tiroidei da un lato, e ridurre l’ingresso di altro iodio all’interno della tiroide favorendo in tal modo l’azione delle tionamidi.
Il primo obbiettivo viene raggiunto con le tionamidi, ma visto che l’usuale dosaggio terapeutico è reso inefficace dall’elevata concentrazione intratiroidea di iodio, è necessario utilizzare un dosaggio di tionamidi più elevato del normale (metimazolo 40-60 mg/die; propiltiouracile 600-800 mg/die).
Il secondo obbiettivo, invece, è raggiunto utilizzando il perclorato di potassio (1g/die) per un periodo non superiore ad un mese (30-40 giorni al massimo). Il trattamento con il perclorato non va prolungato oltre per il rischio di comparsa di gravi effetti collaterali quali l’agranulocitosi, l’anemia aplastica e la sindrome nefrosica ma, non va nemmeno ridotto ad un periodo inferiore perché una più corta somministrazione del farmaco sembra favorire l’insorgenza di recidive di tireotossicosi.
Pertanto, il trattamento iniziale della AIT di tipo 1 prevede il contemporaneo utilizzo di metimazolo e perclorato di potassio perchè solo la contemporanea somministrazione dei due farmaci consente il raggiungimento dell’eutiroidismo. Nelle prime settimane, però, è utile controllare più volte l’esame emocromocitometrico per scongiurare lo sviluppo di agranulocitosi o di anemia aplastica.
Altri studi, inoltre, hanno dimostrato l’efficacia del perclorato di potassio associato al litio carbonato (900-1350 mg/die per 4-6 settimane) nel raggiungere in tempi più brevi una condizione di eutiroidismo.
Se con la terapia farmacologica non si riesce raggiungere l’eutiroidismo si può provare con la terapia radiometabolica (nei rari casi in cui la captazione tiroidea la rendesse possibile) ma, se anche questa fosse impossibile, bisogna ricorrere necessariamente alla tiroidectomia totale.
Nell’attesa dell’intervento chirurgico può essere utile la somministrazione di acido iopanoico per ridurre l’ipertiroidismo. Qualora prima dell’intervento chirurgico dovesse persistere un importante ipertiroidismo che, assieme alle già precarie condizioni cardiologiche del paziente, aumenta notevolmente i rischi di complicanze chirurgiche, può essere necessario effettuare una plasmaferesi.
Nel caso AIT di tipo 2, invece, la terapia con tionamidi e perclorato non è la più appropriata. Infatti, in questo caso, l’ipertiroidismo è dovuto alla dismissione degli ormoni tiroidei preformati, da parte dei follicoli che sono danneggiati dal processo infiammatorio distruttivo indotto dall’amiodarone. Pertanto l’approccio terapeutico più adeguato è rappresentato dagli steroidi sia per la loro azione membrano-stabilizzante e sia per l’effetto antinfiammatorio.
Il dosaggio e lo schema terapeutico varia a seconda del tipo di steroide utilizzato (15-80 mg/die di prednisone o 3-6 mg/die di desametazone). Lo schema più utilizzato prevede l’utilizzo di prednisone a partire da 80 mg/die a scalare, ogni due settimane, per circa tre mesi. Questo tipo di trattamento, da solo o associato ad altri tipi di terapie, si è dimostrato efficace nella risoluzione dell’AIT di tipo 2, mentre sembrerebbe di scarsa efficacia nel trattamento dell’AIT di tipo 1.
La prematura sospensione della terapia cortisonica può determinare la comparsa di recidive di tireotossicosi; in questi pazienti, è necessario ricominciare il trattamento steroideo.
Nei pazienti con le forme miste di AIT, invece, il trattamento più appropriato prevede il contemporaneo utilizzo di metimazolo, perclorato di potassio e prednisone.

IPOTIROIDISMO INDOTTO DA AMIODARONE (AIH)

Introduzione
L’ipotiroidismo indotto da amiodarone si riscontra più frequentemente nelle aree dove l’apporto iodico è sufficiente.
A differenza di quanto accade per l’AIT, l’ipotiroidismo si riscontra con una frequenza lievemente superiore nelle donne rispetto agli uomini (con un rapporto F/M di circa 1,5:1), e in soggetti più anziani di quelli colpiti da AIT.
L’AIH si instaura più lentamente di quanto non faccia l’AIT e si può riscontrare sia in pazienti con una preesistente patologia tiroidea, sia in soggetti senza alcuna patologia tiroidea sottostante.
La presenza di anticorpi anti-tiroide sembra essere un importante fattore di rischio per lo sviluppo di AIT visto che si riscontrano in circa il 53% dei pazienti che hanno sviluppato un AIT e che avevano una preesistente patologia tiroidea.
Pertanto la presenza di anticorpi anti TPO e il sesso femminile sono da considerare fattori di rischio per lo sviluppo di AIH.
E’ stato dimostrato, inoltre, che i pazienti con tiroidite di Hashimoto che assumono amiodarone hanno una maggiore probabilità di sviluppare un ipotiroidismo con mixedema, mentre hanno una minor possibilità di sviluppare un gozzo tiroideo per via dell’effetto citotossico dall’amiodarone sulla tiroide che ne riduce il volume.

Patogenesi
L’effetto Wolff-Chaikoff consiste nel blocco della sintesi degli ormoni tiroidei indotto da un eccesso di concentrazione di iodio all’interno della tiroide. Dopo un pò, però, una tiroide normale riesce a sfuggire a questo meccanismo (escape) e riprende a sintetizzare normalmente gli ormoni tiroidei.
Il meccanismo patogenetico alla base dell’AIH, invece, è l’incapacità da parte della tiroide, precedentemente danneggiata da un processo infiammatorio cronico, di superare l’effetto Wolff-Chaikoff. Pertanto la tiroide, sovraccaricata di iodio, non è più in grado di sintetizzare gli ormoni tiroidei.
Probabilmente è già presente un sottostante difetto dell’ormonogenesi tiroidea, spesso clinicamente non manifesto, che può essere slatentizzato dall’eccesso di iodio all’interno della tiroide. Questo fenomeno è confermato, infatti, nei pazienti con AIH, dalla positività del test di dismissione con il perclorato.
Inoltre, nei pazienti con una pregressa tiroidite di Hashimoto, l’eccesso di iodio causa un danno organico non specifico a livello dei follicoli tiroidei che si somma a quello già presente dovuto al processo tiroiditico. In questo modo, indubbiamente, l’amiodarone accelera l’evoluzione della tiroidite di Hashimoto verso l’ipotiroidismo.
Infine, in letteratura è segnalata la possibilità che l’AIH possa regredire spontaneamente anche se in altri pazienti, invece, l’ipotiroidismo sembra persistere. In quest’ultimi, solitamente, vi è una maggior probabilità di positività degli anticorpi anti-tiroide.

Clinica e diagnosi
I sintomi sono simili a quelli dell’ipotiroidismo spontaneo (astenia, intolleranza al caldo, secchezza cutanea e rallentamento dell’eloquio). In letteratura è riportato un solo caso di coma mixedematoso legato ad uno stato di ipotiroidismo grave indotto dalla terapia con amiodarone.
Nei pazienti che già assumevano una terapia sostitutiva con levotiroxina, inoltre, può essere utile aumentare il dosaggio di L-T4 in virtù della ridotta sintesi di T3 a partire dall’T4 causata dall’amiodarone.
La diagnosi di AIH è abbastanza semplice e si basa sul riscontro di bassi livelli di FT4 con valori elevati di TSH. I valori di tireoglobulina sono spesso elevati probabilmente in seguito allo stimolazione della tiroide indotto dagli elevati valori di TSH.

Terapia
Il trattamento dell’AIH è più semplice di quello dell’AIT.
Il primo passo consiste nel valutare la possibilità di sospendere la somministrazione di amiodarone.
Se l’amiodarone può essere sospeso spesso si ottiene una remissione spontanea dell’ipotiroidismo, soprattutto nei pazienti che non avevano una patologia tiroidea sottostante. Questa evenienza, invece, è molto più rara nei pazienti che avevano già una tiroidite di Hashimoto sottostante. Inoltre, alcuni studi hanno evidenziato che per abbreviare il tempo di raggiungimento dell’eutiroidismo a partire dal momento di sospensione dell’amiodarone, può essere utile la somministrazione di perclorato di potassio (1 g/die) per un breve periodo di tempo. Il razionale di questo approccio terapeutico si basa sul principio che il perclorato di potassio impedisce un’ulteriore captazione di iodio da parte della tiroide riducendone, quindi, la concentrazione intratiroidea e conseguentemente anche le sue proprietà inibitorie sulla sintesi degli ormoni tiroidei.
Se l’amiodarone non può essere sospeso, occorre proseguire con la somministrazione di levotiroxina (L-T4). L’L-T4 è il farmaco di elezione perché consente una semplice somministrazione giornaliera e non provoca le ampie oscillazioni delle concentrazioni plasmatiche degli ormoni tiroidei che si osservano nei pazienti che assumono L-T3.
La dose di levotiroxina da somministrare va valutata attraverso il monitoraggio dei valori di TSH e, spesso, è richiesto un dosaggio più elevato per normalizzare i valori di TSH dato l’effetto inibitorio che l’amiodarone ha sulla conversione dell’L-T4 in L-T3. Inoltre va ricordato che questi pazienti hanno spesso una sottostante patologia cardiaca di tipo aritmico e pertanto è conveniente mantenere i livelli di TSH nella parte alta del range di normalità.

FOLLOW-UP DEL PAZIENTE IN AMIODARONE

E utile studiare la funzionalità tiroidea sia prima che durante l’assunzione della terapia con amiodarone.
Si consiglia, pertanto, il dosaggio delle frazioni libere degli ormoni tiroidei (FT3, FT4) e del TSH. E’ utile, inoltre, il dosaggio degli anticorpi anti tiroide (Ab anti TPO, Ab anti TG) perché la loro positività predispone maggiormente allo sviluppo di AIH, fenomeno, quest’ultimo, che si sviluppa prevalentemente nel primo anno di terapia.
Prima di intraprendere una terapia con amiodarone sarebbe opportuna anche l’esecuzione di una indagine ecografica perché permette di individuare la presenza di un gozzo nodulare o semplice che possa predisporre allo sviluppo di un AIT.
I controlli della funzionalità tiroidea vanno ripetuti ogni 6 mesi o con una frequenza maggiore se vi è il sospetto clinico di un iniziale sviluppo di ipo- o ipertiroidismo.
Inoltre, essendo l’amiodarone un farmaco bradicizzante molto efficace, già la presenza di una frequenza cardiaca normo/elevata deve far porre il sospetto di AIT.
Va ricordato, però, che in un paziente che sta assumendo amiodarone (e che rimane eutiroideo) i valori di T4 sono lievemente elevati, mentre quelli di T3 sono ai limiti bassi di norma. Pertanto anche il riscontro di valori medio-alti di T3 possono essere indicativi di un iniziale sviluppo di AIT.

AMIODARONE E GRAVIDANZA

L’amiodarone oltrepassa la barriera placentare e quindi, se somministrato durante una gravidanza, può causare delle alterazioni nella funzionalità della tiroide fetale.
A volte, però, il suo utilizzo in gravidanza può rendersi necessario per la persistenza di aritmie cardiache. Nei casi descritti in letteratura si è riscontrata una disfunzione tiroidea in circa il 20% dei neonati con una netta prevalenza di AIH (nel 17% dei casi). In alcuni casi si è riscontrato anche lo sviluppo di gozzo.
L’ipotiroidismo congenito che si riscontra nel neonato, però, è solitamente di tipo transitorio; ma è necessario, comunque, instaurare prontamente una terapia sostitutiva con levotiroxina per ridurre al minimo i problemi che possono insorgere nello sviluppo del neonato.
Inoltre, sebbene l’amiodarone sia secreto nel latte materno, l’allattamento al seno non è controindicato in senso assoluto. Occorre, comunque, monitorare nel tempo la funzionalità tiroidea del bambino in quanto la ghiandola tiroidea del neonato rimane comunque molto sensibile allo sviluppo di ipotiroidismo indotto da un eccesso di iodio.

Dott. Massimiliano Andrioli
Specialista in Endocrinologia e Malattie del Ricambio

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Bibliografia

1) Effects of Amiodarone on Thyroid Function
Kishore J. Harjai, MD, Angelo Licata, MD, PhD
Ann Intern Med 1997;126:63-73.
2) The Effects of Amiodarone on the Thyroid
Enio Martino, Luigi Bartalena, Fausto Bragozzi and Lewis E. Braverman
Endocrine Reviews 22(2):240-254