ESTROPROGESTINICI

L’azione contraccettiva dei preparati ormonali si basa, da sempre, sull’azione del progestinico. Esso agisce tramite un meccanismo principale e, secondariamente, attraverso altri meccanismi meno importanti.
Il meccanismo d’azione principale è simile a quello che ha il progesterone in condizioni fisiologiche come la gravidanza.
Il progestinico, infatti, ad un adeguato dosaggio, ha la capacità di bloccare l’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, inibendo il pulse generator ipotalamico, causando una amenorrea ipotalamica iatrogena a cui, la contemporanea assunzione dell’estrogeno, impedisce la completa manifestazione. E’ questo il meccanismo che garantisce veramente la contraccezione.
Secondariamente, infatti, il progestinico può agire tramite dei meccanismi periferici quali modificazioni del muco cervicale (che diviene impenetrabile dagli spermatozoi) e inattivazione dell’endometrio (che rende difficoltoso l’annidamento) ma, l’efficacia contraccettiva basata solo su questi effetti secondari può non essere garantita.
Questi effetti accessori possono assumere un certa importanza solo in caso di scorretto utilizzo (dimenticanza nell’assunzione) del metodo anticoncezionale o in caso di ridotto assorbimento del preparato per concomitanti patologie gastrointestinali o per contemporanea assunzione di farmaci (spesso antibiotici) che ne riducono l’assorbimento.
Attualmente al progestinico si affianca anche una componente estrogenica.
I preparati moderni, infatti, sono costituiti da diverse combinazioni di estrogeni e progestinici. L’introduzione della componente estrogenica si è resa necessaria per ottenere un miglior controllo del ciclo mestruale, controbilanciando gli effetti negativi del progestinico sulla regolarità mestruale.
Successivamente, inoltre, si è visto che gli estrogeni hanno un’azione sinergica con il progestinico nell’inibire l’ovulazione e questo ha consentito, tra l’altro, anche una riduzione del dosaggio di progestinico da somministrare.
Pertanto gli attuali preparati estroprogestinici (EP) garantiscono un’elevata efficacia contraccettiva e al tempo stesso cicli mestruali regolari.
Le vie di somministrazione possono essere diverse; la più frequentemente utilizzata è quella per os, ma gli EP possono essere assunti anche per via parenterale. Recentemente è disponibile anche la somministrazione locale, che prevede la liberazione di un progestinico direttamente all’interno della cavità uterina da parte di un dispositivo intrauterino (IUD).
Dall’epoca della loro concezione, i preparati EP sono andati in contro a delle riduzioni del dosaggio con l’intento di ridurre al minimo gli effetti collaterali.
Infatti l’etinilestradiolo (EE) (la componente estrogenica che da sempre viene utilizzata) veniva inizialmente somministrata al dosaggio di 50 μg/die. Successivamente il dosaggio è sceso a 30 μg/die (le formulazioni classiche); attualmente esistono formulazioni a bassissimo dosaggio (20 o addirittura 15 μg/die).
I progestinici, invece, possono essere distinti in progestinici di prima generazione (noretisterone), progestinici di seconda generazione (norgestrel, levonorgestrel) e progestinici di terza generazione (desogestrel, gestodene, norgestimate) che derivano dal levonorgestrel ma rispetto a quest’ultimo hanno una maggior azione progestinica e un minor effetto androgenico. Questi ultimi sono tra i progestinici più potenti attualmente in commercio.
Questa evoluzione ha portato quindi alla sintesi di progestinici molto potenti (desogestrel, gestodene) che possono essere utilizzati, quindi, anche a bassissimi dosaggi in modo da ridurre al minimo gli effetti collaterali.
In base al rapporto esistente tra la componente estrogenica e la componente progestinica i preparati possono essere distinti in: 1) formulazioni monofasiche, in cui i dosaggi si mantengono stabili durante tutto il periodo di assunzione; 2) formulazioni trifasiche, in cui le due componenti variano il loro dosaggio in tre momenti dell’ assunzione; 3) formulazioni combifasiche, in cui le due componenti variano il loro dosaggio in due momenti dell’ assunzione (di più recente introduzione).
Esistono, inoltre, dei preparati che all’EE associano un progestinico di seconda generazione con spiccate proprietà antiandrogene (ciproterone acetato) e pertanto sono indicati nei casi di iperandrogenismo in cui si voglia ottenere anche un effetto contraccettivo.
Le formulazioni trifasiche di prima e seconda generazione rappresentavano uno stratagemma per diminuire il dosaggio totale estrogenico e ridurre, di conseguenza, gli effetti collaterali. Quelle di ultima generazione, invece, non riducono il dosaggio estrogenico totale, ma, mediante una sequenza ormonale più vicina al profilo fisiologico, hanno come scopo, quello di garantire un miglior controllo mestruale.
Le formulazioni combifasiche, invece, vengono utilizzate quando ad un importante dosaggio estrogenico si voglia associare un progestinico più potente cioè di terza generazione (desogestrel).
All’inizio del trattamento o quando si passi da un tipo di preparato ad un altro si consiglia sempre di cominciarne l’assunzione il primo giorno del ciclo, garantendo in tal modo un’immediata copertura contraccettiva.
Nei casi di prima assunzione, soprattutto con i preparati a bassissimo dosaggio, si possono verificare piccoli sanguinamenti (spotting) durante il primo ciclo di trattamento. Classicamente la terapia anticoncezionale prevede l’assunzione giornaliera, più o meno alla stessa ora, di 21 pillole seguita da un settimana di sospensione durante la quale si verificherà il sanguinamento simil mestruale.
Non esiste nessun razionale scientifico alla base della sospensione periodica dell’assunzione dell’EP; pertanto esso non va sospeso, perché si aumenterebbe soltanto il rischio di andare in contro ad una gravidanza, a meno che non compaiano delle controindicazioni assolute o relative all’uso della pillola.
Oltre ai preparati classici, composti da 21 pillole, attualmente ne sono in commercio altri da 22 o da 28 compresse, questi ultimi da assumere senza soluzione di continuo tra una confezione e l’altra.
Oramai tutti i più recenti preparati EP realizzano un ottimo controllo dei cicli mestruali e, come accennato precedentemente, questa proprietà dipende solo dalla componente estrogenica e non dal progestinico.
I dosaggi estrogenici bassi realizzano un controllo migliore rispetto quelli bassissimi, anche se un buon controllo viene garantito anche da dosaggi di EE inferiore a 20 μg/die. Inoltre, un miglior controllo viene garantito dalle formulazioni trifasiche rispetto a quelle monofasiche. L’assunzione di EP, infine, sembra garantire un regolarità mestruale addirittura superiore ai controlli, determinando flussi non dolorosi e ridotti, per quantità e durata, tanto da assumere una discreta importanza nella prevenzione e nella terapia della dismenorrea e dell’ anemia secondaria a polimenorrea.
Gli EP non hanno nessuna influenza negativa sulla fertilità futura della donna, poiché, alla sospensione del metodo, cessa l’effetto inibitorio del progestinico sul nucleo ipotalamico secernente GnRH. Quest’ultimo, pertanto, riprendendo la sua intrinseca attività pulsatile, consente la manifestazione dei cicli ovulatori precedentemente inibiti, che possono, a loro volta, risultare in una gravidanza.
La presenza di amenorrea post pillola, pertanto, non è mai da imputare all’EP bensì a patologie preesistenti o instauratesi durante l’assunzione del preparato EP.
Non esiste, inoltre, nessun fondamento scientifico per ritardare una gravidanza dopo la sospensione dell’EP, anche se alcuni studi hanno evidenziato, seppur in formulazioni ad alto dosaggio, un maggior tasso di gemellarità di zigote.
Segue un elenco dei principali preparati EP in commercio in Italia:
Nome commerciale n° pillole Estrogeno (μg) Progestinico (mg)
Miranova 21 Etinilestradiolo(20) Levonorgestrel(0,1)
Yasmin 21 Etinilestradiolo(30) Drospirenone(3)
Arianna/Minesse 28 Etinilestradiolo(15) Gestodene(0,075)
Mercilon/Planum 21 Etinilestradiolo(20) Desogestrel(0,150)
Practil 21/Securgin 21 Etinilestradiolo(20) Desogestrel(0,150)
Gracial/Dueva 22 Etinilestradiolo(40-30) Desogestrel(25-125)
Fedra/Harmonet 21 Etinilestradiolo(20) Gestodene(0,075)
Milvane/Triminulet 21 Etinilestradiolo(50-40-30) Gestodene(0,05-0,07-0,1)
Minulet/Ginoden 21 Etinilestradiolo(30) Gestodene(0,075)
Evanor D/Novogyn 21 Etinilestradiolo(50) Levonorgestrel(0,250)
Microgynon 21 Etinilestradiolo(50) Levonorgestrel(0,125)
Ovranet/Egogyn 21 Etinilestradiolo(30) Levonorgestrel(0,150)
Trigynon/Trinordiol 21 Etinilestradiolo(30-40-30) Levonorgestrel(0,05-0,075-0,125)
Eugynon 21 Etinilestradiolo(50) Norgestrel(0,5)
Diane 21 Etinilestradiolo(35) Ciproterone acetato(2)

EFFICACIA CONTRACCETTIVA
Gli EP, se usati correttamente, hanno una elevatissima efficacia contraccettiva che viene valutata con l’indice di Pearl.
L’occorrenza di gravidanze durante l’assunzione dell’EP è spesso conseguente ad una dimenticanza nell’assunzione delle pillole.
Non tutte le dimenticanze, inoltre, sono uguali; infatti, una mancata assunzione all’inizio del ciclo di assunzione espone ad un rischio di gravidanza maggiore rispetto ad una dimenticanza che avvenga alla fine del ciclo che, invece, più che incidere sulla contraccezione, può determinare sanguinamenti irregolari e spotting.
L’efficacia contraccettiva, inoltre, può essere ridotta nel caso di patologie dell’apparato digerente o di assunzione di farmaci che, in qualche modo, ne alterano l’assorbimento intestinale.

EFFETTI METABOLICI
Gli effetti metabolici indotti dagli EP sul metabolismo lipidico sono variabili in base al tipo di preparato. Gli effetti metabolici sono dose- e tipo-dipendenti (in funzione dell’androgenicità della molecola) per quanto riguarda la componente progestinica, e dose dipendenti per quanto riguarda la componente estrogenica costituita, in tutti i preparati, dall’etinilestradiolo.
Gli estrogeni determinano un incremento delle lipoproteine ad alta (HDL) e a bassissima densità (VLDL), una riduzione di quelle a bassa densità (LDL) dovuta ad una maggiore captazione epatica, e quindi come risultante finale determinano un aumento dei trigliceridi e una riduzione del colesterolo totale.
I progestinici, invece, antagonizzano l’azione degli estrogeni ed hanno, pertanto, effetti diametralmente opposti proporzionali alle loro proprietà androgeniche.
Infatti gli EP utilizzati in passato (contenenti norgestrel come progestinico) determinavano un aumento delle LDL e una riduzione delle HDL.
Queste alterazioni in senso negativo delle lipoproteine avevano fatto supporre che gli EP determinassero anche un aumentato rischio cardiovascolare; in realtà, è stato dimostrato che il loro utilizzo non determina un incremento del rischio cardiovascolare nemmeno quando veniva determinato un pattern lipoproteico negativo. Questo perché gli estrogeni controbilanciano gli effetti negativi dei progestinici.
E’ stato dimostrato, infatti, che gli estrogeni esercitano anche altri effetti positivi che proteggono dal rischio cardiovascolare : a) proteggono le pareti dei vasi arteriosi; b) inibiscono l’ossidazione delle LDL e ne impediscono il deposito nella parete vasale; c) determinano il rilascio di prostacicline ad azione vasodilatante; d) diminuiscono l’adesività piastrinica a livello delle placche aterosclerotiche. Tutte queste azioni, quindi, finiscono per controbilanciare abbondantemente gli effetti negativi dei progestinici. Tutti questi effetti positivi esercitati dagli estrogeni, però, non si verificano nelle donne fumatrici e ciò, infatti, determina, soprattutto nelle donne d’età superiore a 35 anni, un aumento del rischio di infarto del miocardio (IM) di ben 30 volte.
Le nuove formulazioni EP, invece, contengono progestinici molto potenti ma con scarse proprietà androgeniche (gestodene, desogestrel), e determinano poche conseguenze a carico del metabolismo lipidico, anzi, spesso, il risultato finale è di un pattern lipoproteico positivo (incremento del colesterolo HDL). E’ stato dimostrato, inoltre, che non vi sono differenze nelle conseguenze indotte nel metabolismo lipidico tra i due progestinici più usati (desogestrel e gestodene).
Gli EP, inoltre, incrementano la sintesi proteica a livello epatico e, pertanto inducono un incremento di alcune proteine plasmatiche (TBG, CBG, fattore VIII, IX, X, transferrina etc.) e dei livelli plasmatici di SHBG. In tal modo, quindi, viene ridotta la quota libera di androgeni circolanti.
Pertanto gli EP possono essere utili anche nel trattamento di lievi forme di iperandrogenismo. Gli EP determinano, inoltre, un aumento della attività reninica e conseguentemente di aldosterone, che può indurre, nei soggetti predisposti, ipertensione arteriosa.
Gli effetti degli EP sul metabolismo dei carboidrati sono minimi; non sono state dimostrate, infatti, variazioni a digiuno della concentrazione plasmatica di glucosio ed insulina; qualche minima variazione, invece, può essere riscontrata dopo un carico orale di glucosio, ma solo nelle formulazioni più datate contenenti levonorgestrel.
Gli effetti degli EP sul metabolismo fosfo calcico, e conseguentemente sull’osso, sono, da tempo, conosciuti nonché fonte di discussione.
Uno studio condotto recentemente su una popolazione di giovani donne (d’età compresa tra i 19 e i 23 anni) ha dimostrato che nei soggetti che assumevano basse dosi di EE (20 μg/die) si osservava, per tutta la durata del trattamento, il mantenimento di valori costanti di massa ossea, mentre nella popolazione di controllo veniva evidenziato un incremento della stessa pari all’8%, come se quelle dosi di EE impedissero l’incremento della massa ossea.
Per contro è noto, anche, che la terapia EP in giovani donne in amenorrea può determinare un incremento della densità minerale ossea.
E’ da escludere, invece, che la terapia EP in giovani donne possa determinare la chiusura precoce delle cartilagini di accrescimento, perché la dose estrogenica somministrata si somma alla produzione endogena di estrogeni e nulla aggiunge agli effetti dell’estradiolo naturale.

RISCHIO TROMBOTICO
Sul rischio trombotico, invece, influiscono (con un meccanismo dose- e tipo-dipendente) sia la componente estrogenica che quella progestinica, determinando delle modificazioni sia in senso procoagulativo che profibrinolitico. Le vecchie formulazioni, effettivamente, determinavano uno sbilanciamento in senso procoagulativo, con un aumentato rischio tromboembolico, come dimostrato da molti studi effettuati nel passato. Gli EP moderni, invece, soprattutto quelli a basso dosaggio e di ultima generazione, modificano pochissimo il profilo coagulativo che rimane, pertanto, in sostanziale equilibrio.

RISCHIO CARDIACO
Il rischio di infarto del miocardio (IM) è determinato, nelle donne che assumono EP, oltre che dalla componente progestinica (visto che gli estrogeni svolgono un’azione protettiva) anche da altri fattori come il fumo di sigaretta.
Pertanto le donne fumatrici che utilizzano EP, soprattutto se dislipidemiche, devono essere considerate a rischio di aterosclerosi.
Appare certo, oramai, che i progestinici di ultima generazione (gestodene, desogestrel) hanno un effetto minore sul rischio di IM rispetto al levonorgestrel.
Alcuni studi, infatti, hanno dimostrato che in donne non fumatrici che assumono EP (con progestinici di terza generazione) il rischio di IM è minore rispetto alla popolazione generale, mentre è significativamente aumentato nelle donne che assumono un progestinico di seconda generazione. Nelle donne fumatrici, invece, il rischio di IM è sempre aumentato ma lo è in modo più significativo nelle donne che assumono levonorgestrel rispetto a quelle che assumono gestodene o desogestrel.

RISCHIO NEOPLASTICO
Una recente meta-analisi ha evidenziato che l’uso corrente o recente di EP (e non pregresso) determina un aumento significativo del rischio di sviluppare un tumore della mammella. Rimane da chiarire, però, se questo risultato si da imputare ad una più stretta sorveglianza a cui si sottopongono le donne in terapia estroprogestinica o ad un reale effetto dovuto agli steroidi sessuali o ad entrambi i fattori.
La terapia EP, inoltre, sembra associarsi ad un aumento del rischio di sviluppo di tumori del collo dell’utero; l’aumentato rischio, però, riguarda solo le forme displastiche e neoplastiche in situ, e non quelle invasive. Non è ancora chiaro, però, se anche questo aumento sia reale o da attribuire, almeno in parte, ai maggior controlli a cui si sottopongono le donne che utilizzano gli EP o addirittura alle diverse abitudini sessuali delle donne che fanno uso contraccettivi, che, di conseguenza, le espongono ad un aumentato rischio di contrarre infezioni sessualmente trasmissibili, che sono alla base della patogenesi delle neoplasie del collo uterino.
Alcuni studi epidemiologici effettuati nel passato, invece, hanno evidenziato una riduzione del 50% del rischio di ammalare di carcinoma dell’ovaio e dell’endometrio nelle donne che abbiano fatto uso di EP per almeno 10-15 anni. Questo è da ricollegare alla riduzione dei fenomeni replicativi e proliferativi a livello ovarico ed endometriale, indotti dalla terapia estroprogestinica; in tal modo vengono ridotti anche quei meccanismi di riparazione cellulare che possono essere alla base dello sviluppo di neoplasie maligne.
E’ stato dimostrato, invece, che gli EP non modificano il rischio di sviluppo di carcinoma epatocellulare.

EFFETTI COLLATERALI
Gli EP sono, in genere ben tollerati e quelli di ultima generazione in modo particolare. Nonostante ciò gli effetti collaterali più frequentemente riportati sono lievi irregolarità mestruali (spotting), mastodinia, nausea, senso di gonfiore e talora incremento ponderale, e diminuzione del desiderio sessuale.
Spesso questi effetti collaterali sono transitori e limitati ai primi cicli di assunzione, ma è fondamentale comunque che il medico recepisca i sintomi delle pazienti e, quando ve ne sia bisogno, sia pronto a sostituire il preparato EP con un altro che abbia delle caratteristiche posologiche più adatte alle esigenze della paziente.
Gli effetti collaterali descritti, però, non rappresentano delle valide motivazioni alla sospensione della terapia EP.
Altre, infatti, sono le controindicazioni all’uso degli EP come indicato nella tabella. La presenza di una controindicazione assoluta è di per sé sufficiente a sconsigliarne l’utilizzo; mentre per le controindicazioni relative ne sono necessarie almeno due (per età minori di 35 anni) o può bastarne una (per età maggiori di 35 anni).

PROGESTINICI (MINIPILLOLA)
Poiché la principale azione contraccettiva dei preparati EP è svolta dal progestinico, si può intuire come possano esistere dei preparati orali costituiti solo da un progestinico. Il composto attualmente più utilizzato è il levonorgestrel alla dose di 0,03 mg/die.
Gli effetti farmacodinamici di questi contraccettivi, però, sono estremamente variabili non solo da donna a donna ma anche nello stesso soggetto. La minipillola, infatti, può causare uno spettro di effetti variabile da un’assoluta efficacia contraccettiva (associata ad un pessimo controllo del ciclo mestruale) fino ad un perfetto controllo del ciclo (non accompagnato, però, da alcuna efficacia contraccettiva. Il tutto passando attraverso una serie di condizioni intermedie.
Questa variabilità dipende sostanzialmente dalla variabile, e per altro imprevedibile, risposta ovarica che può variare dal blocco completo della crescita follicolare al mantenimento di una perfetta funzione ovulatoria.
Pertanto qualora prevalga l’azione di blocco dell’ovulazione si otterrà una elevata efficacia contraccettiva ma con cicli mestruali, in carenza di supplementazione estrogenica, che avranno un andamento estremamente capriccioso e irregolare.
Se invece non si realizza un blocco dell’ovulazione i cicli potranno anche essere regolari ma l’efficacia contraccettiva può non essere garantita.
Pertanto l’uso della minipillola può trovare indicazione solo in quelle condizioni come il puerperio, l’allattamento o nelle donne al di sopra dei 40 anni, in cui la fertilità è intrinsecamente ridotta.

PILLOLA DEL GIORNO DOPO
La pillola del giorno dopo, assunta nel periodo post ovulatorio, ha come scopo quello di impedire l’annidamento dell’uovo fecondato, determinando una intercezione postcoitale.
Il meccanismo d’azione si basa sulle modificazioni asincrone indotte a carico della componente ghiandolare e stromale dell’endometrio che lo rendono, pertanto, inadatto all’annidamento.
Teoricamente, invece, se il rapporto fosse avvenuto in periodo preovulatorio si potrebbe interferire in via ormonale anche con l’ovulazione, realizzando, in tal modo, una contraccezione post coitale vera e propria.
In passato i dosaggi utilizzati erano molto elevati (EE 5 mg/die per 5 giorni) e pur garantendo una elevata efficacia in termini di gravidanze, erano gravati da numerosi effetti collaterali (cefalea, nausea, vomito, mastodinia).
Successivamente sono state apportate delle modificazioni che hanno condotto agli attuali preparati che sono costituiti da EE 200 μg e da levonorgestrel 0,5 mg in due somministrazioni da assumere a 12 ore di distanza l’una dall’altra entro 72 ore dal rapporto.
Una recente meta-analisi ha evidenziato che con questa metodica si ottiene una riduzione delle gravidanze osservate, rispetto a quelle statisticamente attese, del 74%.
Gli effetti collaterali sono la nausea, il vomito e la tensione mammaria.
Le mestruazioni successive compaiono regolarmente nei giorni attesi ma possono essere più abbondanti del solito.
Non esistono, infine, controindicazioni assolute all’assunzione post coitale degli estroprogestinici, sebbene in passato si sia sempre posto l’accento su possibili complicanze tromboemboliche che in realtà non sono mai state dimostrate.

Dott. Massimiliano Andrioli
Specialista in Endocrinologia e Malattie del Ricambio

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tel/fax 0686391386
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1)F.M. Primiero, P. Bianchi, G. Cozza
Contraccezione ormonale. Estroprogestinici
Manuale di Terapia delle Malattie Endocrine e Metaboliche, 2000 Andreani, Tamburano
2)Kushawaha RS: Female sex steroid hormones and lipoprotein metabolism. Curr Opin Lipidiology 3:167,1992
3)Speroff L, DeCherney A, Burkman RT Jr, and the Advisory Board for the New Progestins: Evaluation of a new generation of oral contraceptives. Obstet Gynecol 81:1034,1993
4)Stampfer MJ, Willett WC, Colditz GA et al: A prospective study of past use of oral contraceptive agents and risk of cardiovascular diseases. N Engl J Med 319:1313, 1988
5)Rifiic VA, Khachadurian AK: The inhibition of low density lipoprotein oxidation by 17βestradiol. Metabolism 41;1110,1992
6)Wagner JD, St Clair RW, Schwenke DC et al: Regional differences in arterila low dendity lipoprotein metabolism in surgically postmenopausal cynomolgus monkeys. Arterioscler Thromb 12;717,1992
7)Ylikorkala O, Kuusi T, Tikkanen MJ, et al: Desogestrel and levonorgestrel containing oral contraceptives have different effects on urinary excretion of prostacyclin metabolites and serum high densty lipoproteins. J Clin End Met 65:1238,1987